5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Prokinetik ajanlar ATC kodu: A03FA

Etki mekanizması:

İtoprid hidroklorür, dopamin D2 reseptörünü antagonize etme ve asetilkolinesteraz enzimini inhibe edici aktivitesi nedeniyle gastrointestinal sistemin peristaltik hareketini aktifleştirir.
İtoprid asetilkolin salıverilmesine neden olur ve parçalanmasını engeller.

İtoprid hidroklorür kemoreseptör triger bölgesindeki D2 reseptörleri ile etkileşime girmesi sebebiyle antiemetik etkiye sahiptir. Bu olay, köpeklerde apomorfine bağlı kusmanın doza bağımlı engellenmesiyle gösterilmiştir.

İtoprid hidroklorür insanlarda gastrik boşaltmayı hızlandırır.

Köpeklerde yapılan tek doz çalışmalarında, itoprid hidroklorürün gastrik boşalmayı hızlandırdığı gösterilmiştir.

İtoprid hidroklorürün etkisi gastrointestinal sistemin üst kısmına özgüdür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İtoprid, gastrointestinal sistemden hızla ve tamama yakın emilir. Yaklaşık %60 olan bağıl biyoyararlanım karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasına bağlıdır (ilk geçiş metabolizması).
Besinler biyoyararlanımını etkilemez. 50 mg itoprid hidroklorür uygulamasından 30-45 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir.

Dağılım:

İtoprid hidroklorürün yaklaşık %96’sı plazma proteinlerine bağlanır. Albumin en fazla bağlanılan protein olurken, alfa1-asit glikoproteine %15’den daha az bağlanılır. Maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax 0.73 ^g/mL) 50 mg itoprid uygulamasından 30 dak. sonra ulaşılır.

İtoprid hidroklorür, sıçanlarda santral sinir sistemi dışındaki dokulara geniş bir dağılım gösterir (Vdbeta = 6.1 L/kg). İlaç uygulamasından sonra böbreklerde, ince bağırsakta, karaciğerde, böbrek üstü bezlerde ve midede yüksek konsantrasyonlara ulaşılmıştır.

Sıçanlarda protein bağlanması insanlara göre daha düşüktür (%78’e karşı %96). Santral sinir sistemine nüfuz etme oranı ise düşüktür..

Biyotransformasyon:

İtoprid hidroklorür insanlarda kapsamlı bir hepatik metabolizmaya uğrar. Hepatik metabolizma sonrası üç metabolit tespit edilmiştir. Bunlardan biri farmakolojik özelliği olmayan minör aktiviteye sahiptir (itoprid hidroklorür bunun yaklaşık %2-3’dür). İnsanlardaki başlıca metaboliti tersiyer amin N-dimetil grubunun oksidasyonu ile meydana gelen N- oksittir.

İtoprid hidroklorür flavine bağlı monooksijenaz (FMO3) ile metabolize olur. İnsan FMO- izozimlerinin yoğunluğu ve etkililiği genetik polimorfizime, bu da seyrek otozomal çekinik bir durum olan trimetilaminüriye (balık kokusu sendromu) neden olur. Trimetilaminüri hastalarında itoprid hidroklorürün yarılanma ömrü daha uzundur.

CYP-aracılı reaksiyonlar üzerine yapılan in vivo farmakokinetik çalışmalarına göre itoprid hidroklorür CYP2C19 ve CYP2E1 üzerinde inhibe edici veya indükleyici bir etki göstermemiştir. İtoprid hidroklorür uygulamasıyla CYP ve üridin difosfat glükuronozil transferaz aktivitesi değişmemiştir.

Eliminasyon:

İtoprid hidroklorür ve metabolitleri %75 oranında idrar ile atılır. Sağlıklı deneklerde tek terapötik dozun ağız yoluyla uygulanmasından sonra itoprid ve N-oksitin üriner atılımı sırasıyla %3.7 ve %75.4’dür.

İtopridin yarılanma ömrü yaklaşık 6 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır. Günde 3 kez 50-200 mg çoklu oral dozlar sonrasında, itoprid hidroklorür ve metabolitleri 7 günlük tedavi süresinde en az birikimle doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

İtoprid karaciğerde metabolize olur ve itoprid ile metabolitlerinin başlıca itrah yolu böbreklerdir. Renal ya da hepatik bozukluluğu olan hastalarda bu ilaç kullanılırken hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Itopridin çocuklarda etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmadığı için, çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sıklıkla fizyolojik hipofonksiyon olduğundan, advers reaksiyonlar görülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ağız yoluyla uygulanan letal doz (tek uygulamada) fare ve sıçanlarda 2000 mg/kg, köpeklerde ise 600 mg/kg’dır.

Klinik öncesi güvenlilik çalışmaları yalnızca insanlarda kullanılan terapötik dozları geçen yüksek dozlarda gerçekleştirilmiş ve ortaya çıkan etkiler açısından insanlarda itoprid kullanımı ile ilgili geçerliliği düşüktür. Bunun yanı sıra, insanlar hayvanlarda olduğundan daha az oranda hormonal etkiye uğramaktadır.

Yüksek dozlarda itoprid hidroklorür (30 mg/kg/gün) sıçanlarda hiperprolaktinemi ve sekonder tersinir endometriyel hiperplaziye sebep olur. Bu durum köpeklerde (100 mg/kg/gün doza kadar) veya primatlarda (300 mg/kg/gün doza kadar) gözlenmemiştir.

Köpeklerde yapılan 3 aylık toksisite çalışmaları ağız yoluyla alınan 30 mg/kg/gün itopridin prostat atrofisine sebep olduğu, ancak sıçanlarda yüksek dozlarda (100 mg/kg/gün) veya primatlarda daha da yüksek dozlarda (300 mg/kg/gün) bu durumun olmadığı görülmüştür. Bu dozlar 6 aya kadar uygulanmıştır.

Hayvanlarda itoprid hidroklorürün karsinojenik potansiyelini gösteren uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır.

İn vitro ve in vivo testlerde itoprid hidroklorürün klastojenik ve mutajenik etkileri görülmemiştir.

Fertilite çalışmalarında dişi hayvanların 30 mg/kg/gün doz ve daha fazlasını almaları durumunda hiperprolaktinemi ve sekonder uzamış estron dönemi görülmüştür. 300 mg/kg/gün dozunda uzamış prekoital aralıkları görülmüştür. Kopülasyon veya fertilite ile ilgili yan etkiler görülmemiştir.