5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif 5-HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA01

Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif 5-HT3 reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebağırsakta serotonin (5-HT) salıverilmesineneden olarak 5-HT3 reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusmarefleksini başlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.

Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyıartırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniyle

meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik ve merkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HT3 reseptörlerinibloke etmesinden ileri gelmektedir.

Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.

Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

QT Uzaması

Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin)kontrollü bir çapraz geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalıkintravenöz infuzyonla uygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalamafark (%90 CI üst sının) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıcagöre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF’de maksimum ortalama fark (%90 CI üstsının) 5,8 (7,8) msn idi. Bu çalışmada, 480 m sn’den büyük bir QTcF ölçümü ve 60msn’den büyük bir QTcF uzaması oluşmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamanın ardından, gastrointestinal sistemden pasif olarak ve tamamen absorbe edilmiştir ve ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır. Doruk plazma konsantrasyonlarınadozun verilmesinden yaklaşık 1.5 saat sonra ulaşır. 8 mgTn üzerindeki dozlar için,ondansetronun sistemik etkisine maruziyetindeki artış, dozla orantısal olandan dahabüyüktür; bu, oral yoldan daha yüksek dozlar uygulandığındaki ilk geçişmetabolizmasındaki azalmayı yansıtabilir.

Sağlıklı erkek bireylerde ortalama biyoyararlanım, tek 8 mg tablet uygulamasını takiben, yaklaşık % 55 ila 60’dır. Biyoyararlanım yiyecek varlığında hafifçe artmıştır fakatantasitlerden etkilenmemiştir.

Dağılım:

Ondansetronun oral, intramüsküler veya intravenöz dozu takiben dağılımı benzerdir. Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir. Ondansetronun plazma proteinlerine

bağlanma derecesi yüksek değildir (%70-76). Ondansetron dağılımında cinsiyete bağlı farklılıklar görülmüştür. Kadınlarda dağılım hacmi daha düşüktür.

Bivotransformasvon:

Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır.

CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfızmi) ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasvon:

Terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Absorbe edilen dozun %5’den azı idrarla değişmeden atılır. Tekrarlayan dozlarda ondansetronun farmakokinetiközellikleri değişmez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klerens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.

Çocuklar ve Gençler (1 avdan 17 yaşa kadar):

1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klerens 5-24 aylık (n-22) hastalardakinden,yakşalık %30daha azdır fakat3-12yaşlanndakihastalarla

karşılaştırabilirdir.

1-4 aylık hasta popülasyonundaki yan ömür 5-24 aylık hastalardaki 2.9 saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6.7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4 aylık hastapopülasyonundaki farmakokinetik parameterelerdeki farklılıklar ve ondansetron gibi sudaçözünebilen ilaçlar için yliksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki ve bebeklerdeki totalvücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.

Genel anestezi altında elektifcerrahi uygulanan3-12yaş arasıhastalarda

ondansetronun klerensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırdığında azalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki paremetre de lineer olarak artmış,değerler genç yetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klerens ve dağılım hacmi değerleri vücutağırlığıyla normale döndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubupopülasyonlan arasında benzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı dozuygulaması kompanse eder ve pediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmedeetkilidir.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay- 44 yaş arası 428 kişide (kanser hastalan, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Buanalize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetronun sitemik maruziyeti (AUC) yetişkinlerinkiylekıyaslanabilirdir. Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklaraoranla daha düşüktür. Klerens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlıdeğildir. 1-4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klerenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişisayısının azlığına bağlı doğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6aydan küçük yaştaki hastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)’da sadece tek dozondansetron alacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klerens olası değildir.

Yaslılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalarda oral biyoyararlanım ve yanlanma ömründe hafif yaşa bağımlı artış görülmüştür.

Böbrek Yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-60 ml/dak.) ondansetronun i.v. uygulamasını takiben hem dağılım hacmi, hem sistemik klerensazalmasına bağlı olarak eliminasyon yanlanma ömründe hafif, fakat klinik olarak önemsiz birartış (5.4 saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliğiolan hastalardaki bir çalışmada (diyaliz aralannda çalışıldı) i.v. uygulamayı takibenondansetronun farmakokinetiği esas olarak değişmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik klerens azalır, eliminasyon yanlanma ömrü uzar (15-32 saat). Presistemik metabolizmanın azalması nedeniyle oralbiyoyararlanım %100’e yaklaşır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallanndaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallannı bloke ederek kardiyak repolarizasyonuetkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir.

Sıçanlar ve fareler üzerindeki 2 yıl çalışmalarında, sırasıyla günde lOmg/kg ve 30 mg/kg’a kadar olan oral ondansetron dozları ile karsinojenik etkiler görülmemiştir. Ondansetron,mutajenite standart testlerine göre mutajenik değildir. Ondansetronun günde ISmg/kg’aikadar olan oral dozları dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya genel reprodüktif performansı

etkilememiştir.

Gebe sıçan ve tavşanlarda, sırasıyla günde 15 mg/kg ve 30 mg/kg oral dozlarda reprodüksiyon jçalışmaları yapılmıştır ve ondansetrona bağlı bozulmuş fertilite veya fetüst üzerinde zararlı

bir etkiye ilişkin bir işaret görülmemiştir. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar

’i *

: insanlar için her zaman Öngörü sağlamadığı için ondansetronun hamilelerde kullanımı

) tavsiye edilmemektedir.