5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   Farmakodinami k özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve diüretikler ATC kodu: C09B A 15

Zofenopril ve Hidroklorotiyazid kombinasyon tabletleri

ZOPROTEC PLUS, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan Zofenopril ve tiyazid grubu bir diüretik olan hidroklorotiyazid içeren sabit dozlu bir kombinasyon ürünüdür. Her iki bileşenin birbirlerini tamamlayıcı etki mekanizması vardır ve aditif antihipertansif etkiye sahiplerdir.

Zofenopril, anjiyotensin I’in vazokonstriktör peptid anjiyotensin H’ye dönüşümünü katalize eden enzimi bloke edebilen bir sülfıdril ADE inhibitörüdür, böylelikle vazopressör etkinlik ve aldosteron salınımı azalır. Bu ikinci azalma sodyum ve sıvı kaybı ile beraber serum potasyum konsantrasyonunda bir artışa yol açabilir. Anjiyotensin Il’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kesilmesi plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Zofenoprilin kan basıncını azaltma mekanizmasının, öncelikle renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması olduğuna inanılmaktadır. ADE, ADE inhibitörlerinin terapötik etkinliğinde rol oynadığı sanılan güçlü bir vazodilatör peptid olan bradikinini parçalayıcı bir enzim olan kininaz H’ye eşdeğerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Zofenopril ve hidroklorotiyazidin eşzamanlı uygulanmasının her iki etkin maddenin biyoyararlanımı üzerinde çok az etkisi vardır ya da hiç yoktur. Kombinasyon tableti, ayrı ayrı etkin maddelerin bir arada uygulanışı ile biyoeşdeğerdir.

zofenopril bir ön ilaçtır, zira aktif inhibitör tio-ester hidrolizinden oluşan serbest sülfıdril bileşiği olan zofenopril attır.

Emilim:

Zofenopril oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenoprilat, oral zofenopril dozunu takiben 1.5 saat sonra pik kan düzeylerine ulaşır. Tek doz kinetiği 10-80 mg Zofenopril doz aralığında doğrusaldır ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril uygulamasından sonra vücutta birikim görülmez. Gastrointestinal yolda besin varlığı absorpsiyonun miktarını değil ama hızını azaltır ve zofenoprilatın EAA değerleri açlık ve tokluk durumunda hemen hemen aynıdır.

Hidroklorotiyazid oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur (%65-75). Plazma konsantrasyonları uygulanan dozla doğrusal ilişkilidir. Hidroklorotiyazidin absorbsiyonu intestinal geçiş süresine bağlıdır; intestinal geçiş zamanı yavaş olduğunda, örneğin besinlerle alındığında emilim artar. Plazma düzeyleri en az 24 saat boyunca izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5.6 ile 14.8 saat arasında değiştiği ve doruk plazma değerine dozdan sonra 1 ve 5 saat arasında ulaştığı gözlenmiştir.

Dağılım:

Zofenoprilin radyoişaretli bir dozundan sonra ex vivo olarak ölçülen dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %88’i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlı durum dağılım hacmi 96 litredir.

Tiyazidler vücut sıvılarına geniş olarak dağılırlar ve yerine geçilen moleküller en fazla bağlanmak üzere, plazma proteinlerine (%92), özellikle albümine büyük oranda bağlanırlar. Bu da ilk ürünlere göre daha düşük bir renal klerensle ve daha uzamış bir etki süresiyle sonuçlanır. Hidroklorotiyazid plazma düzeyleri ile kan basıncının azalma derecesi arasında herhangi bir ilişki ortaya konmamıştır.

B i votransformas von:

Zofenoprilin radyoişaretli bir dozundan sonra insan idrarında üriner radyoaktivitenin %76’sını oluşturan sekiz metabolit saptanmıştır. Başlıca metabolit, glukuronid konjugasyonu (%17), siklizasyon ve tiol grubunun glukuronid konjugasyonu (%13), sistein konjugasyonu (%9) ve S-metilasyon (%8) gibi birkaç farklı yoldan metabolize olan zofenopril attır (%22).

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenoprilat, idrar (%76) ve feçesle (%16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptanan radyoaktivite sırasıyla %69 ve %26 olması dual bir eliminasyon yolu olduğunu göstermektedir (böbrek ve karaciğer). Zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra, zofenoprilatın yarılanma ömrü 5.5 saattir ve toplam vücut klerensi 1300 ml/dk’dır.

Hidroklorotiyazid başlıca böbrek yoluyla atılır. Tiyazidin çoğu idrarla değişmemiş olarak atılır ve hidroklorotiyazidin %95’ten fazlası oral dozdan 3-6 saat sonra değişmemiş olarak idrarda belirir. Böbrek hastalarında, hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonları

artmıştır ve eliminasyon yanlanma ömrü uzamıştır. Hidroklorotiyazid plasental bariyeri geçer ama kan-beyin bariyerini aşamaz

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Zofenopril doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda farmakokinetik:

Yaşlılarda, renal fonksiyonlar normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenoprilin oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerin karşılaştırılmasına dayanılarak, hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi >45 ve <90 ml/dk) zofenoprili vücuttan normal bireylerle (kreatinin klerensi >90 ml/dk) aynı hızda elimine etmektedir.

Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (7—44 ml/dk), eliminasyon hızı normale göre yaklaşık %50 azalmıştır.

Hemodiyaliz ve periton diyalizi gören son evre böbrek hastalığı olan hastalarda eliminasyon hızı normale göre %25 azalmıştır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için CmakS ve Tmaks değerleri normal bireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirozlu hastalarda EAA değerleri normal bireyler için elde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar için zofenoprilin başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalannkinin yansı olması gerektiğini göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sabit kombinasyonlu zofenopril/hidroklorotiyazid, akut toksisite, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalannda insan kullanımı açısından özel bir risk göstermemiştir.

Kombinasyonun reprodüktif toksisitesi sıçanlar ve tavşanlar üzerinde çalışılmış ve zofenopril ile HCTZ’nin teratojenik olduğu gösterilmemiştir. Bununla birlikte gebe sıçan ve tavşanlarda kombinasyon, zofenoprilin tek başına oluşturduğu matemal toksisiteyi belirgin biçimde arttırmıştır.

Kombine zofenopril/hidroklorotiyazid ile karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Tek başına zofenopril ile fare ve sıçanlarda yapılmış olan karsinojenisite çalışmalannda karsinojenisite bulgusu görülmemiştir.

HCTZ preklinik çalışmalan, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel temel alındığında insanlar için hiçbir özel risk görülmemiştir.