5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, opioidler, fenilpiperidin türevleri ATC kodu: N02AB03

Fentanil, hızlı analjezi oluşturan ve kısa süreli etkisi olan potent bir p-opioid analjeziktir. Fentanil, analjezik olarak, morfinden yaklaşık 100 kat daha güçlü bir analjeziktir. Fentanilin,merkezi sinir sistemi, solunum ve gastrointestinal fonksiyon üzerindeki sekonder etkileri opioidanaljeziklere özgüdür ve sınıf etkileri olarak kabul edilir. Bunların arasında solunumdepresyonu, bradikardi, hipotermi, konstipasyon, miyozis, fiziksel bağımlılık ve öfori yer alabilir.

Fentanilin analjezik etkileri, etkin maddenin kandaki seviyesi ile ilişkilidir; daha önce opioid ile tedavi edilmemiş hastalarda, fentanilin minimum etkili analjezik serum konsantrasyonu 0.3-1.2ng/ml arasında değişirken, 10-20 ng/ml kan seviyesi cerrahi anestezi ve derin solunumdepresyonu oluşturur.

Stabil dozda opioid idame tedavisi alan kronik kanser ağrılı hastalarda ABSTRAL ile uygulamadan 10 dakika sonra ağrı şiddetinde plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı iyileşmegörülmüş olup (bkz. Şekil 1), bu hastalarda kurtarma analjezik tedavisi ihtiyacının anlamlıderecede azaldığı gösterilmiştir.

Şekil 1 Plaseboya oranla ABSTRAL için başlangıçtan itibaren Ortalama Ağn Şiddeti Farkı +SH (0-10 Lickert ölçeği ile ölçülmektedir ve dikey çizgiler ± SH’yı göstermektedir).

P=0 0004

ABSTRAL’in güvenliliği ve etkililiği, ilacı ağrı nöbetinin başlangıcında alan hastalarda değerlendirilmiştir. ABSTRAL’in öngörülebilen ağrı nöbetlerinin öncesinde kullanılması klinikçalışmalarda araştırılmamıştır.

Tüm p-opioid reseptör agonistlerinde olduğu gibi fentanil, doza bağımlı solunum depresyonu oluşturur. Bu risk, şiddetli ağrı yaşayan hastalara veya kronik opioid tedavisi alan hastalaraoranla daha önce opioid ile hiç tedavi edilmemiş hastalarda daha fazladır. Opioidler ile uzunsüreli tedavi, tipik olarak sekonder etkilerine karşı tolerans gelişimine yol açar.

Opioidler genellikle idrar yolu düz kasındaki tonüsü artırırken, net etkinin değişken olma eğilimi vardır, bazı durumlarda idrar sıkıştırması oluşurken, diğerlerinde idrar yapmada zorlukgörülebilir.

Opioidler, gastrointestinal yolun düz kasının tonüsünü artırır ve itici kasılmaları azaltır. Bu da, fentanilin konstipasyon etkisinden sorumlu olabilecek gastrointestinal geçiş süresinde uzamayayol açar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fentanil, oral mukozadan çok hızlı ve gastrointestinal yoldan daha yavaş absorbe edilen oldukça lipofilik bir ilaçtır. Fentanil, karaciğer ve barsakta ilk geçiş etkisine uğrar.

Emdim:

ABSTRAL, çabuk çözünen bir dilaltı tablet formülasyonudur. ABSTRAL’ın uygulanmasından sonra fentanilin hızlı absorbsiyonu yaklaşık 30 dakika içinde olur. ABSTRAL’m kesinbiyoyararlammı %54 olarak hesaplanmıştır. Fentanilin ortalama maksimal plazma

konsantrasyonları 0.2-1.3 ng/ml (100-800 pg ABSTRAL uygulandıktan sonra) arasında değişmektedir ve bu seviyeye 22.5-240 dakika içinde ulaşılır.

Dağılım:

Hayvan deneyleri fentanilin hızla beyin, kalp, akciğerler, böbrek ve dalağa dağıldığım ve sonra daha yavaş bir şekilde kas ve yağ dokusuna dağıldığım göstermiştir. Fentanilin yaklaşık %80-85’i plazma proteinlerine, esas olarak al-glikoprotein ve daha az oranda albumin ve lipoproteinebağlanır. Kararlı durumda fentanilin dağılım hacmi yaklaşık 3-6 L/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Fentanil, primer olarak CYP3A4 ile norfentanili de içeren farmakolojik açıdan etkisiz olan birkaç metabolite metabolize olur.

Eliminasvon:

İntravenöz fentanil uygulamasının 72 saati içinde dozun yaklaşık %75’i, çoğunluğu metabolit olarak, %10’undan azı ise değişmeden idrarla atılır. Dozun yaklaşık %9’u feçeste metabolithalinde bulunur. Fentanilin toplam plazma klirensi yaklaşık 0.5 L/saat/kg’dır. ABSTRALuygulamasından sonra, fentanilin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7 saattir (3-12.5 saat) veterminal yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir (11.5-25 saat).

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

100-800 pg doz aralığında ABSTRAL farmakokinetiğinin dozla doğru orantılı olduğu gösterilmiştir. Farmakokinetik çalışmalar çoklu tabletlerin, eş dozun tek tableti ile biyoeşdeğerolduğunu göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Yetersiz böbrek veya karaciğer fonksiyonu serum konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir. Yaşlı, kaşektik veya genel olarak yetmezliği olan hastaların daha düşük bir fentanil klirensiolabilir ve bu durum bileşiğin daha uzun bir terminal yarılanma ömrüne sebep olabilir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisite verileri, bu Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde tanımlananlardan daha farklı bir zararlı etki olmadığını göstermektedir. Sıçanfetüslerinde yapılan çalışmalarda fertilite azalması ve mortalite artışı gösterilmiştir. Bununlabirlikte, teratojenik etkileri kanıtlanmamıştır.

Bakteri ve rodentlerde yapılan mutajenite testi negatif sonuçlar vermiştir. Diğer opioidler gibi fentanil, in vitro olarak memeli hücrelerinde mutajenik etkiler gösterir. Etkiler sadece çok yüksekkonsantrasyonlarda meydana geldiği için, terapötik kullanımda mutajenik risk çok olağandeğildir.

Fentanil ile yapılan karsinojenisite çalışmaları (Tg.AC transgenik farede 26 haftalık dermal alternatif biyotest; sıçanlarda iki yıllık subkutan karsinojenisite çalışması) onkojenik potansiyelgösteren herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. Sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmasındanelde edilen beyin slaytlarının değerlendirmesi, yüksek dozlarda fentanil sitrat uygulananhayvanlarda beyin lezyonları bulunduğunu ortaya koymuştur. Bu bulguların insanlardaki ilişkisibilinmemektedir.