5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ATC kodu: C09A A06

Etki Mekanizması:

Kinapril hidroklorür, kinaprilin hidroklorür tuzudur. Kinapril nonsülfhidril bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan kinaprilatın etil esteridir.

Kinapril çabuk şekilde deesterifikasyona uğrayarak, insan çalışmalarında, güçlü bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan kinaprilata (kinapril diasit, ana metabolit) dönüşür. ADE, anjiyotensin I’in, adrenal korteks tarafından aldosteron salgılanmasını uyarmak da dahil olmak üzere bir çok değişik mekanizmalar aracılığıyla vasküler kontrolde görev yapan vazokonstriktör anjiyotensin II’ye dönüştürülmesini katalize eden bir peptidil dipeptidazdır.

Kinaprilin insanlar ve hayvanlardaki etki mekanizması, dolaşımdaki ve dokulardaki ADE aktivitesini inhibe etmek ve böylelikle de vazopresör aktivitesini ve aldosteron salımını artırmaktır. Renin salgılanması üzerindeki anjiyotensin II negatif geri beslemesinin kaldırılması plazma renin aktivitesinin (PRA) artmasına yol açar.

Antihipertansif etkinin ana mekanizmasının renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi yoluyla olması düşünülürken, kinapril düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile antihipertansif etkilere yol açmaktadır. Kinapril monoterapisi incelenen bütün ırklarda etkili bir antihipertansif etkiye sahiptir. ADE, güçlü bir vazodilatör olan bradikinini degrade eden bir enzim olan kininaz II ile aynıdır; bradikinin yükselen seviyelerinin kinaprilin terapötik etkisi üzerinde bir rol oynayıp oynamadığı ise aydınlatılması gereken bir konudur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, kinaprilin antihipertansif etkisi dolaşımdaki ADE üzerindeki etkisinden daha uzun sürerken, dokudaki ADE inhibisyonu antihipertansif etkilerin süresi ile daha yakın bir ilişkiye sahiptir.

Kinapril de dahil olmak üzere ADE inhibitörleri insülin duyarlılığını artırabilir.

Kinaprilin büyüme, puberte ve genel olarak gelişim üzerindeki uzun vadeli etkileri

araştırılmamıştır.

Hipertansiyon: Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalara verilen 10 ila 40 mg kinapril, nabız üzerinde minimal etkiyle birlikte sırt üstü, oturur vaziyette ve ayaktaki kan basıncı üzerinde azalmaya yol açar. Antihipertansif etki bir saat içinde başlar ve pik etkiler genelde dozun alınmasından sonraki iki ila dört saat içinde elde edilir. Kan basıncını maksimum düzeyde düşürücü etkilerin elde edilmesi bazı hastalarda tedavinin ikinci haftasını bulur. Önerilen dozlarda, antihipertansif etkiler hastaların çoğunda 24 saatlik doz aralığı boyunca korunur ve uzun süreli tedavi sırasında sürdürülür.

Kinapril hidroklorür tabletlerin 20 mg’lık tek doz uygulaması, 24 saatte plasma anjiyotensin dönüştürücü enzim seviyelerinde %80’den fazla inhibisyon sağlar. Anjiyotensin I’e karşı presör yanıtın inhibisyonu; 20 mg’lık bir doz ile yaklaşık 4 saat boyunca %75, yaklaşık 8 saat boyunca %50 ve 24 saatte %20 inhibisyon ile; daha kısa sürmüştür. Ancak kronik dozlamada, 20-80 mg’lık dozlarla 24 saatte anjiyotensin II seviyelerinde tama yakın inhibisyon gözlenmiştir.

10 ila 80 mg kinapril hidroklorür tabletlerin orta ila şiddetli hipertansiyon hastalarına uygulanması; kalp atım hızında minimal bir etkiye neden olurken, oturur durumda ve ayakta ölçülen kan basıncında hemen hemen aynı derecede düşüş sağlamıştır. Semptomatik postural hipotansiyon sık görülmese de tuz-ve/veya hacim-azalması olan hastalarda oluşabilir. Çoklu-doz çalışmalarında, tek veya bölünmüş dozlarda günde 10-80 mg uygulanması, dozlama aralığı boyunca sistolik ve diyastolik kan basıncını yaklaşık 5-11/3-7 mm Hg’lık çukur etkisiyle düşürmüştür. Çukur etkisi, pik etkisinin yaklaşık %50’sini göstermektedir. Doz-yanıt ilişkisi görece düz olurken; çukurda 40-80 mg dozlar bir şekilde 10-20 mg’a göre daha etkili bulunmuştur; ve aynı doz ile günde iki kez dozlama günde bir kez dozlamaya göre daha düşük çukur kan basıncı gösterme eğilimindedir. Kinapril hidroklorür tabletlerin antihipertansif etkileri, uzun dönem tedavide; etkide azalmaya dair hiçbir kanıt olmaksızın devam eder.

Hipertansiyon hastalarında yapılan hemodinamik değerlendirmeler, kinapril tarafından meydana getirilen kan basıncında düşmenin, kalp atışı, kardiyak indeks, renal kan akışı, glomerülar filtrasyon hızı ve filtrasyon oranı üzerinde az veya hiç değişiklik yapmaksızın toplam periferik dirençte ve renal vasküler dirençte bir azalmayı beraberinde getirdiğini göstermiştir.

Tiyazid grubu diüretiklerle birlikte yapılan tedavi ve/veya bir beta-bloker tedavisinin eklenmesi kinaprilin antihipertansif etkisini artırır ve bu maddelerin herhangi birinin tek başına uygulanması ile görülenden daha fazla kan basıncı düşürücü etki gösterir. Hipertansiyonu olan hastalarda, 10-40 mg kinapril hidroklorür tabletler; kaptopril, enalapril, propranolol ve tiyazid diüretiklerine benzer etkinlik göstermiştir.

Aynı günlük dozun verildiği yaşlılar (>65 yaş) ve daha genç hastalardaki terapötik etkiler, yaşlı hastalardaki advers olaylarda herhangi bir artış görülmeksizin aynıdır.

Kalp yetersizliği: Konjestif kalp yetersizliği bulunan hastalara verilen kinapril periferik vasküler direnci, ortalama arteriyel basıncı, sistolik ve diyastolik kan basıncını, pulmoner kapiller uç basıncını düşürür, kardiyak kan çıkışını ise artırır.

Dijitaller ve diüretiklerle tedavi edilen konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, kinaprilin aktif metaboliti olan kinaprilat, pulmoner kapiller uç basınç ve sistemik vasküler rezistansı azaltmış ve kalp debisini artırmıştır. Oral kinapril ile yapılan başlangıç kontrol çalışmalarında da benzer hemodinamik etkiler gözlenmiş; ve bu etkilerin kronik oral kinapril kullanımı sırasında korunduğu görülmüştür. Kinapril, glomerular filtrasyon hızı değişmeden; renal hepatik vasküler rezistansı düşürür ve renal ve hepatik kan akımını artırır.

Elektif koroner by-pass cerrahisi geçirmiş olan 149 hastada, bir yıllık bir takip süresi boyunca kinapril 40 mg ile yapılan tedavi post-operatif iskemik vakaların görülme sıklığını plaseboya kıyasla azaltmıştır.

Koroner arter hastalığı belgelenmiş fakat belirgin hipertansiyonu veya kalp yetersizliği olmayan hastalarda, kinapril koroner ve brakiyal arterlerde ölçülen anormal endoteliyal fonksiyonu iyileştirir.

Kinapril nitrik oksitin yararlanımının artmasına yol açan mekanizmalar yoluyla endoteliyal fonksiyonu iyileştirir. Endoteliyal fonksiyon bozukluğu, koroner arter hastalığında altta yatan önemli bir patofizyolojik mekanizma olarak kabul edilmektedir. Endoteliyal fonksiyonun iyileştirilmesinin klinik önemi henüz belirlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrası kinapril pik plazma konsantrasyonları 1 saat içinde gözlenir. Kinaprilin geri kazanımına ve idrardaki metabolitlerine dayanarak, absorpsiyon oranı yaklaşık %60’tır. Pik plazma kinaprilat konsantrasyonları oral kinapril dozu sonrası yaklaşık iki saat sonra gözlenir.

Dağılım:

Plazmada dolaşan gerek kinapril gerekse kinaprilatın yaklaşık %97’si proteinlere bağlanır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar kinaprilin ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Emilimi takiben, kinapril majör aktif metaboliti olan kinaprilata (~oral dozun %38’i) dönüşür. Çoklu doz sonrası kinaprilatın etkin yarı ömrü 3 saattir.

Eliminasyon:

Kinaprilat primer olarak renal yolla atılır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kinapril ve kinaprilatın farmakokinetiği, 5-80 mg tek doz ve 40-160 mg’lık çoklu doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, kinaprilatın görünen eliminasyon yarılanma ömrü kreatinin klerensi azaldıkça artış gösterir. İleri derecede böbrek yetmezliği olan ve kronik hemodiyaliz veya sürekli ambulatuvar peritoneal diyalize bağlı hastalar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalar, diyalizin kinapril ve kinaprilatın eliminasyonu üzerindeki etkisinin küçük olduğunu göstermektedir. Plazma kinaprilat klerensi ve kreatinin klerensi arasında lineer bir korelasyon mevcuttur. Kinaprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda da (>65 yaş) azalmaktadır ve böbrek fonksiyonlarıyla doğrudan bir ilişki kurmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez, Fertilite Bozukluğu:

Kinapril hidroklorür, fare ve sıçanlara 104 hafta boyunca 75 veya 100 mg/gün’lük (maksimum günlük insan dozunun sırasıyla 50 ila 60 katı) dozlarda verildiğinde kanserojen bir etki göstermemiştir. Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan Ames bakteri deneyinde ne kinapril ve ne de kinaprilat mutajen etki göstermemiştir. Kinapril ayrıca şu genetik toksikoloji çalışmalarında da negatif çıkmıştır: in vitro memeli hücre nokta mutasyonu, kültürlenmiş memeli hücrelerinde kardeş kromatid değişimi, fareler üzerinde yapılan mikronükleus deneyi, V79 kültürlü akciğer hücreleri ile in vitro kromozom aberasyonu ve sıçan kemik iliği ile yapılan in vivo sitogenetik çalışma. 100 mg/kg/gün’e (maksimum günlük insan dozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir.

150 mg/kg/gün’de maternal toksisite meydana gelmesine rağmen 300 mg/kg/gün’e (maksimum günlük insan dozunun 180 katı) kadar dozlarda kinapril uygulanan sıçanlarda herhangi bir fetotoksik veya teratojen etki gözlenmemiştir. Gebeliğin geç safhalarında ve emzirme sırasında 25 mg/kg/gün veya daha yüksek dozlarda ilaç verilen sıçanlarda yavru vücut ağırlıklarında azalma meydana gelmiştir. Kinapril tavşanlarda da teratojen değildir; ancak, diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, 0.5 mg/kg/gün ve 1 mg/kg/gün dozlarında bazı tavşanlarda sırasıyla maternal toksisite ve embriyotoksisite görülmüştür.