Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Farmakokinetik Etkileşimler:

Diğer maddelerin riociguat üzerindeki etkileri

Riociguat esas olarak sitokrom P450 aracılı (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2) oksidatif metabolizma, değişmemiş ilacın doğrudan safra/feçes ile atılımı ve değişmemişilacın glomerüler filtrasyonla böbreklerden atılımı yoluyla vücuttan temizlenir. İn vitroçalışmalara göre riociguatın, P-gp/BCRP membran taşıyıcı proteinlerinin substratı olduğubulunmuştur. Bu enzimlerin veya taşıyıcıların inhibitörleri ya da indükleyicileri, riociguatmaruziyetini etkileyebilir.

İn vitro ortamda, güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olarak sınıflandırılan ketokonazolün, riociguat metabolizması ve atılımı açısından “çok yolaklı bir CYP ve P-gp/BCRP inhibitörü”olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Riociguatın günde bir kez400 mg ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda ortalama EAA değerinde %150(%370’e kadar) artış ve ortalama Cmaks değerinde %46 artış meydana gelmiştir. Terminalyarılanma ömrü 7.3 saatten 9.2 saate uzarken, toplam vücut klerensi 6.1 L/saatten 2.4 L/saatedüşmüştür.

Bu nedenle, ADEMPAS’ın azol antimikotikler (örn. ketokonazol, itrakonazol) gibi güçlü, çok yolaklı CYP ve P-gp/BCRP inhibitörleri veya HIV proteaz inhibitörleri (örn., ritonavir)ile eşzamanlı kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

İn vitro araştırılan rekombinant CYP izoformlarından CYP1A1, riociguat ana metaboliti oluşumunu en etkili şekilde katalize eden olmuştur. Tirozin kinaz inhibitörleri sınıfı,CYP1A1’in potent inhibitörleri olarak tanımlanmış olup, in vitro ortamda erlotinib vegefitinib en yüksek inhibitör potensi göstermiştir. Buna göre, CYP1A1 inhibisyonuna bağlıilaç-ilaç etkileşimi (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), özellikle sigara kullanankişilerde riociguat maruziyetinde artışa neden olabilir. Bu nedenle güçlü CYP1A1inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Güçlü ve selektif bir CYP3A4 inhibitörü olarak sınıflandırılan ve zayıf ila orta düzeyli P-gp inhibitörü olduğu bildirilmiş olan klaritromisinin (günde iki kez 500 mg) eşzamanlıuygulanması, Cmaks değerinde anlamlı bir değişiklik olmaksızın riociguatın ortalama EAAdeğerinde %41 oranında, orta düzeyli bir artışa neden olmuştur. Bu durumun klinik olarakanlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Riociguat, asidik ortam ile karşılaştırıldığında nötr pH değerlerinde daha düşük çözünürlük sergilemektedir. Üst gastrointestinal pH değerini artıran ilaçların bir arada kullanılması, oralbiyoyararlanımda azalmaya neden olabilir.

Proton pompa inhibitörü omeprazol (günde bir kez 40 mg) ile ön tedavi ve eşzamanlı tedavi, riociguatın ortalama EAA değerini %26 ve ortalama Cmaks değerini %35 düşürmüştür. Budurumun klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eşzamanlı antiasit alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit uygulanması, riociguatın ortalama EAA değerini %34 ve ortalama Cmaks değerini %56 düşürmüştür (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama). Antiasitler ADEMPAS’tan en az bir saat sonra alınmalıdır.

CYP3A4’ün orta düzeyli indükleyicisi olduğu bildirilmiş olan bosentan, PAH hastalarında riociguatın kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarını %27 oranında azaltmış; fakatkombinasyonun etkililiğini olumsuz etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötikendikasyonlar).

Riociguatın güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton veya sarı kantaron [St. John’s Wort]) ile eşzamanlı uygulanması da riociguat plazmakonsantrasyonunun anlamlı düzeyde azalmasına neden olabilir. Riociguatın güçlü CYP3A4indükleyicileri ile eşzamanlı uygulanması durumunda, doz ayarlamasına rehberlik edecekveriler mevcut değildir.

Riociguatın diğer maddeler üzerindeki etkileri

İn vitro ortamda riociguat ve ana metaboliti, terapötik plazma konsantrasyonlarında, majör CYP izoformlarının (CYP 3A4 dahil) ya da taşıyıcılarının (örn. P-gp/BCRP) inhibitörleri yada indükleyicileri değildir.

Riociguat ve CYP3A4 prob substratı midazolam arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşim olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Riociguat ve ana metabolitinin in vitro ortamda CYP1A1’in güçlü inhibitörleri olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle erlotinib veya granisetron gibi, anlamlı düzeyde CYP1A1 aracılıbiyotransformasyon yoluyla temizlenen ilaçlarla eşzamanlı kullanımında, klinik açıdanbelirgin ilaç-ilaç etkileşimlerinin gerçekleşme olasılığı göz ardı edilemez.

Farmakodinamik Etkileşimler:

Nitratlar

PDE-5-inhibitörleri

Hayvan modelleri üzerinde gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalarda, sildenafil ya da vardenafil ile riociguat kombine edildiğinde, sistemik kan basıncını düşürücü aditif etkigösterilmiştir. Bazı vakalarda artan dozlarla birlikte sistemik kan basıncı üzerinde aditifetkiler gözlenmiştir.

Stabil sildenafil tedavisindeki (günde üç kez 20 mg) 7 PAH hastası ile gerçekleştirilen araştırma amaçlı bir etkileşim çalışmasında, riociguatın tek dozları (ardışık olarak 0.5 mg ve 1mg) aditif hemodinamik etkiler göstermiştir. Bu çalışmada 1 mg riociguatın üzerindeki dozlarincelenmemiştir.

Tek başına sildenafıl tedavisine kıyasla stabil sildenafil tedavisi (günde üç kez 20 mg) ve riociguat (günde üç kez 1.0 mg-2.5 mg) uygulanan 18 PAH hastasında 12 haftalık birkombinasyon çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın uzun süreli uzatma kısmında(kontrolsüz tasarım), sildenafil ve riociguatın birlikte kullanılması, ağırlıklı olarakhipotansiyon nedeniyle olmak üzere yüksek oranda çalışmadan ayrılmalar ile sonuçlanmıştır.Çalışılan popülasyonda, kombinasyonunun olumlu klinik etkisi olduğu yönünde bir kanıtmevcut değildir.

Varfarin/Fenprokumon

Riociguat ve varfarin ile eşzamanlı tedavi, antikoagülana bağlı protrombin zamanını değiştirmemiştir. Riociguatın diğer kumarin türevleri (örn. fenprokumon) ile eşzamanlıuygulanmasının da protrombin zamanını değiştirmesi beklenmemektedir.

Riociguat ve CYP2C9 substratı varfarin arasında karşılıklı farmakokinetik etkileşimler olmadığı in vivo koşullarda gösterilmiştir.

Asetil salisilik asit

Riociguat insanlarda ne asetilsalisilik asidin neden olduğu kanama zamanı üzerinde artırıcı etki göstermiş ne de trombosit agregasyonunu etkilemiştir.

Besinler ve süt ürünleri:

Besinler ile klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler