İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADVATE ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, 234 hastadan 27’sinde toplam 56 advers ilaç reaksiyonu (ADR) rapor edilmiştir. Hastaların en büyük çoğunluğunda meydana gelen advers olaylar, hepsi yüksek inhibitör gelişim riskine sahip daha önceden tedavi almamış hasta olmak üzere 5 hastada faktör VlII’e karşı inhibitör gelişimi, , baş ağrısı (5 hasta), ateş ve baş dönmesi (3 hastanın her birinde) olmuştur. 56 ADR’den hiçbiri yeni doğanlarda meydana gelmemiştir. Advers olayların 16’sı 13/32 bebeklerde, 7’si 4/56 çocuklarda, 8’i 4/31 gençlerde ve 25’i 14/94 erişkinlerde rapor edilmiştir.1

Advers etkilerin görülme sıklığı, aşağıdaki kriterler kullanılarak değerlendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).a

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: İnfluenza, larenjit, lenfanjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafılaktik reaksiyonlar, aşırı duyarlılık0

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi/sersemlik hali

Yaygın olmayan: Hafıza bozukluğu, tremor, migren, tat alma duyusunda bozulma

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde enflamasyon

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematom, ateş basması, solukluk

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Nefes darlığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: İshal, üst karın ağrısı, bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, hiper hidroz, bez dermatiti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yüksek ateş

Yaygın:

Yaygın olmayan: Bilinmiyor:

Periferik ödem, göğüs ağrısı, üşüme, anormal hissetme Yorgunluk, halsizlik

Araştırmalar

Yaygın: Anti-faktör VIII antikoru pozitifliği0

Yaygın olmayan: Alanin aminotransferaz yükselmesi, koagülasyon faktör VIII

seviyesinde azalmab, hematokrit azalması, laboratuar testinde anormallik

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Prosedür sonrası komplikasyon, prosedür sonrası hemoraji,

prosedür bölgesinde reaksiyon

a Sıklıklar toplam hasta sayısına (234) göre hesaplanmıştır.

b Bir hastada cerrahi müdahale somasında (10.-14. postoperatif günler arası) sürekli ADVATE infüzyonu

sırasında koagülasyon faktör VIII seviyelerinde beklenmeyen bir düşüş yaşanmışür. Bu dönem boyunca her zaman hemostaz korunmuştur ve operasyon soması 15. güne kadar hem plazma faktör VIII seviyeleri hem de klirens oranlan uygun seviyelere dönmüştür. Sürekli infüzyonun tamamlanmasından soma ve çalışmanın sonunda gerçekleştirilen faktör VIII inhibitör analizleri negatif bulunmuştur.

0 Advers ilaç reaksiyonlan bölüm c’de açıklanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması İnhibitör Gelişimi

ADVATE’in immünojenesitesi daha önce tedavi almış hastalarda (PTP) değerlendirilmiştir. >150 gün boyunca faktör VIII konsantrelerine maruz kalmış pediyatrik ve erişkin 145 ağır ve orta hemofili A (FVIII <%2), hastada2 ADVATE ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar sırasında, bir hastada 26 günlük ADVATE maruziyeti sonrasında düşük titreli inhibitör (modifıye Bethesda analizinde 2.4 BU) gelişmiştir. Bu hastada çalışmadan ayrıldıktan sonra gerçekleştirilen inhibitör testleri negatif bulunmuştur. Aynı zamanda >50 gün boyunca faktör VIII konsantrelerine maruz kalmış 6 yaşın altındaki 53 pediyatrik ağır, ağır-orta hemofili A hastasındada (FVIII <%2) FVIII inhitörü tespit edilmemiştir.

Devam etmekte olan bir klinik çalışmada daha önce tedavi almamış hastalarda, ADVATE uygulanan 25 hastadan 5’inde (%20) faktör VIIFe karşı inhibitör gelişmiştir. Bunlardan 4’ü yüksek titreli (> 5 BU) ve l’i düşük titreli (< 5 BU) olarak bulunmuştur. Bugüne dek tespit edilen FVIII inhibitörlerinin sıklığı beklenen ve daha önce gözlemlenen aralıktadır.

Üretim süreci artıklarına özel ADR’ler

Hastanın kontamine eden eser miktarda proteine verdiği bağışıklık yanıtı bu proteinlere karşı antikor fitreleri, laboratuar parametreleri ve rapor edilen advers olaylar ile analiz edilmiştir.

Çin hamsteri över (CHO) hücre proteini antikoru açısından değerlendirilen, tedavideki 182 hasta arasından 3’ünde lineer regresyon analizi ile titrelerde istatistiki açıdan anlamlı bir yükselme eğilimi görülmüş, 4’ünde ise sürekli tepe noktaları veya anlık yükselmeler görülmüştür. Bir hastada anti-CHO proteini antikor seviyesinde hem istatistiksel açıdan anlamlı hem de kalıcı bir yükselme görülmüştür, ancak alerjik veya aşırı duyarlılık yanıtına dair diğer semptomlar veya bulgular saptanmamıştır. Murin IgG antikoru açısından değerlendirilen, tedavideki 182 hasta arasından 10’unda lineer regresyon analizi ile istatistiki açıdan anlamlı bir yükselme eğilimi görülmüş, 2’sinde ise kalıcı veya anlık yükselmeler görülmüştür. Bir hastada anti-murin IgG antikor seviyesinde hem istatistiksel açıdan anlamlı hem de kalıcı bir yükselme görülmüştür. Bu hastalardan dördünde çalışma ürürüne çok sayıda maruziyet arasında, farklı ürtiker, kaşıntı, döküntü ve hafifçe artmış eozinofıl sayıları rapor edilmiştir.

Aşırı duyarlılık

Anafılaksiyi de içeren alerjik tipte reaksiyonlar baş dönmesi, parestezi, kaşıntı, kızarma, yüzde şişlik, ürtiker ve döküntü ile ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik popülasyon