5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE10

Etki mekanizması

Everolimus, seçici bir mTOR (rapamisin memeli hedefi) inhibitörüdür. mTOR, aktivitesi insanlarda görülen çok sayıda kanserde arttığı bilinen önemli bir serin treonin kinazdır. Everolimus, intraselüler protein FKBP-12’ye bağlanıp, mTOR kompleksi-1 (mTORCl) aktivitesini inhibe eden bir kompleks oluşturur. mTORCl sinyal yolağının inhibisyonu, S6 ribozomal protein kinazın (S6K1) ve hücre döngüsü, anjiyogenez ve glikolize dahil olan proteinleri düzenleyen ökaryotik uzatma faktörü 4E bağlayıcı proteinin (4EBP-1) aktivitesini azaltarak proteinlerin translasyonunu ve sentezini engeller. Everolimus, tümörün antijenik süreçlerini potansiyelize eden vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeylerini azaltır. Everolimus, tümör hücreleri, endotelyal hücreler, fıbroblastlar ve kan damarı ilişkili düz kas hücrelerinin büyümesi ve proliferasyonunun potent bir inhibitörüdür ve solid tümörlerde in vitro ve in vivo glikolizi azalttığı gösterilmiştir.

Pankreas orijinli ilerlemiş nöroendokrin tümörlerin tedavisi:

RADIANT-3 (Çalışma CRAD001C2324) ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörleri (pNET) olan hastalarda plasebo artı en iyi destek tedavisine (BSC) karşı AFINITOR artı en iyi destek tedavisine ilişkin randomize, çift kör, çok merkezli bir faz III çalışma olup, medyan progresyonsuz sağkalım PFS’sinde, PFS’de % 65’lik bir risk azalması (HR 0.35; % 95 GA:

0.27, 0.45; p<0.0001) ile sonuçlanan 2.4 katlık bir uzama (4.6 aya karşı 11. 04 ay) ile plaseboya karşı AFINITOR’un istatistiksel olarak anlamlı klinik faydasını göstermiştir (bkz. Tablo 1).

RADIANT-3 hastalığı son 12 ay içinde progresyon göstermiş ilerlemiş pNET’li hastaları kaydetmiştir. Hastalar önceki sitotoksik kemoterapi (evet/hayır) ve WHO performans durumuna (1 ve 2’ye karşı 0) göre sınıflandırılmıştır. Somatostatin analoglan ile tedaviye BSC’nin bir parçası olarak izin verilmiştir.

Çalışma için birincil sonlanım noktası RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) ile değerlendirilen PFS’dir. Belgelenmiş radyolojik progresyondan sonra hastalar araştırıcı tarafından körlenmiştir: plaseboya randomize edilenler daha sonra açık etiketli AFINITOR kullanabilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları güvenlilik, objektif yanıt oranı ORR (tam yanıt oranı (CR) veya kısmi yanıt oranı (PR)), yanıt süresi ve genel sağkalım OS’yi içermektedir.

Toplamda 410 hasta AFINITOR 10 mg/gün (n=207) veya plasebo (n=203) kullanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografikler iyi dengelenmiştir (medyan yaş 58, % 55 erkek, % 78.5 Beyaz).

Tablo 1
RADIANT-3 Progresyonsuz Sağkalım bulguları

On sekiz aylık PFS oranlan AFINITOR tedavisi için % 34.2 iken, plasebo için % 8.9’dur. RADIANT-2 (Çalışma CRAD001C2325) başlıca gastrointestinal veya akciğer orijinli ilerlemiş nöroendokrin tümörleri (karsinoid tümör) olan hastalarda plasebo artı depo oktreotide (Sandostatin LAR®) karşı AFINITOR artı depo oktreotide ilişkin randomize, çift

kör, çok merkezli bir faz III çalışma olup, medyan PFS’de (11.33 aya karşı 16.43 ay; HR 0.77; % 95 GA: 0.59 ila 1.00; p=0.026) primer PFS’de % 23’lük bir risk azalması ile sonuçlanan 5.1 aylık bir uzama ile plaseboya karşı AFINITOR’un klinik faydasına ilişkin kanıtlar sağlamıştır (bkz. Tablo 2).

Birincil sonlanım noktası RECIST ile değerlendirilen PFS’dir. Belgelenmiş radyolojik progresyondan sonra hastalar araştırıcı tarafından körlenmiştir: plaseboya randomize edilenler daha sonra açık etiketli AFINITOR kullanabilmiştir.

İkincil sonlanım noktaları güvenlilik, en iyi genel yanıt, yanıt süresi ve genel sağkalımı içermektedir.

Tablo 2
RADIANT-2 Progresyonsuz Sağkalım bulgulan

Bilgi verici sansürleme ve iki tedavi kolundaki dengesizlikler açısından düzeltilmiş bağımsız radyolojik inceleme için yapılan ilave analizler everolimusun lehine bir tedavi etkisini göstermiştir. Tedavi kollan arasındaki dengesizlikler açısından daha fazla düzeltme yapılmış çok değişkenli analizin bulgulan 0.73 değerinde bir HR ortaya koymuştur (% 95 GA 0.56 ila

0.97). Sansürleme Ağırlıklarının Ters Olasılığı (IPWC) ile bir Cox modeli kullanılarak iki çalışma kolu arasındaki başlangıç özellikleri açısından dengesizlikler ve bilgi verici sansürleme açısından düzeltme yapılmıştır. IPCW ağırlıklı analizden elde edilen hesaplanmış HR (% 95 GA) 0.60 (0.44 ila 0.84) olup, tek taraflı p değeri = 0.0014 everolimus lehinedir.

On sekiz aylık PFS oranlan everolimus tedavisi artı depo oktreotid (Sandostatin LAR®) için % 47.2 iken, plasebo artı depo oktreotid (Sandostatin LAR®) için % 37.4’dür.

Renal hücreli kanser hastalannın tedavisi:

Daha önce uygulanan VEGFR-TKI (vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörü) tedavisine (sunitinib, sorafenib, ya da sunitinib ve sorafenib birlikte) rağmen ilerlemenin olduğu, metastatik renal hücreli karsinom hastalannda, en iyi destekleyici bakımla birlikte 10 mg/gün AFINITOR ve plasebonun karşılaştırıldığı, faz III, uluslar arası, çok merkezli, randomize çift kör bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Bevacizumab ve interferon-alfa ile ön tedaviye izin verilmiştir. Hastalar, Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi

(MSKCC) prognostik puanına (olumlu-, orta-, kötü-risk gruplan) ve daha önce uygulanan antikanser tedavisine göre (daha önce 1 ’e karşılık 2 VEGFR-TKI) sınıflandınlmıştır.

RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri) kullanılarak belgelenen ve körlenmiş, bağımsız bir merkezi gözden geçirme ile değerlendirilen ilerlemenin olmadığı sağkalım birincil sonlanım noktasıdır. İkincil sonlanım noktaları, güvenlilik, objektif tümör yanıt oranı, genel sağkalım, hastalıkla bağlantılı semptomlar ve yaşam kalitesini kapsamaktadır. Radyolojik olarak ilerleme belgelendikten sonra, araştırıcı tarafından hastalann körlüğü kaldınlabilir: plaseboya randomize edildiği belirlenen hastalara açık etiketli AFINITOR 10 mg/gün uygulanabilir. Bağımsız Veri İzleme Komitesi, ikinci ara analizde, birincil sonlanım noktasına ulaşıldığına karar vererek çalışmanın sonlandırılmasmı önermiştir.

Toplamda 416 hasta 2:1 oranda AFINITOR (n=277) ya da plasebo (n=139) alacak şekilde randomize edilmiştir. Demografik veriler oldukça dengelidir (birleştirilmiş medyan yaş [61; aralık 27 - 85], %78 erkek, %88 Beyaz ırk, daha önceki VEGFR-TKI terapilerinin sayısı [1 tedavi: % 74, 2 tedavi: %26]).

Planlanmış bir analizden elde edilen bulgular, birincil sonlanım noktası (ilerlemenin olmadığı sağkalım) açısından AFINITOR’un plasebodan üstün olduğunu göstermiştir; ilerleme ya da ölüm riskinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşme (%67) meydana gelmiştir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3 İlerlemenin Olmadığı Sağkalım bulguları

a Sınıflandırılmış log-rank testi

Altı aylık PFS oranları plasebo için %9 değerine kıyasla AFINITOR için %36 olarak saptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Everolimus, doğal ürün rapamisinden kimyasal modifikasyonla türetilen bir makrolitik laktondur. Everolimusun farmakokinetik özellikleri aşağıda ayrıntılı olarak belirtilmektedir:

Emilim:

İlerlemiş solid tümörlü hastalarda doruk everolimus konsantrasyonlarına (Cmaks) açlık durumunda ya da hafif, yağ içermeyen bir öğün ile birlikte, günlük 5 ve 10 mg everolimus uygulamasından sonra 1 saatlik medyanda ulaşılır. Cmaks, günlük ve haftalık rejimler için 5- ve 10-mg dozlan arasında dozla orantılıdır. Everolimus bir PgP substratı ve orta derecede potent inhibitörüdür.

Besinlerin etkisi:

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı öğünler AFINITOR 10 mg’a sistemik maruziyeti (EAA ile ölçülen) %22 oranında ve doruk plazma konsantrasyonu Cmaks değerini %54 oranında azaltmıştır. Düşük yağlı öğünler EAA’yi %32 ve Cmaks değerini %42 azaltmıştır. Ancak besinler emilim sonrası faz konsantrasyonu-zaman profili üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmamıştır.

Dağılım:

5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı olan everolimusun kan-plazma oranı %17 ile %73 arasındadır. 10 mg/gün AFINITOR verilen kanser hastalarında, plazmada bulunan everolimus oranı, kan konsantrasyonunun yaklaşık %20’si olmuştur. Plazma proteini bağlama oranı sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda yaklaşık %74’tür. İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda Vd, görünür merkezi kompartıman için 1911 ve görünür periferik kompartıman için 5171 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasvon:

Everolimus bir CYP3A4 ve PgP substratıdır. Oral uygulamayı takiben, everolimus insan dolaşımındaki temel bileşen olmaktadır. İnsanlarda altı temel metabolit belirlenmiştir; bunlar üç tane monohidroksile metabolit, iki hidrolitik açık halkalı ürün ve everolimusun fosfatidilkolin konjugatıdır. Bu metabolitler toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde de tanımlanmıştır ve aktiviteleri, ana bileşenden 100 kat daha düşüktür. Bu nedenle, everolimusun genel farmakolojik aktivitesine en büyük katkıyı ana ilacın yaptığı düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Everolimusun ilerlemiş solid tümörleri olan hastalardaki 10 mg’lık günlük dozundan sonraki ortalama Kl/F değeri 24.5 L/saattir. Everolimusun ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 30 saattir.

Kanser hastalannda spesifik atılım çalışmaları gerçekleştirilmemiştir; organ nakli ile ilgili yapılan çalışmalardan elde edilen veriler mevcuttur. Siklosporin ile birlikte tek doz

radyoişaretli everolimus uygulamasını takiben, radyoaktivitenin %80’i dışkı ile %5’i idrar ile atılmıştır. Ana ilaç dışkı ya da idrarda belirlenmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İlerlemiş solid tümörleri olan hastalarda everolimus uygulamasından sonra, kararlı durum EAA o-t değeri, günlük uygulama için 5-10 mg doz aralığında olmuştur. Kararlı durum koşullarına, günlük doz rejimi ile 2 haftada ulaşılmaktadır. Cmaks 5 ve 10 mg arasında dozla orantılıdır. tmaks değerine doz uygulamasından 1 ila 2 saat sonra ulaşılmıştır. Kararlı durumda EAAo-x ve doz öncesi başlangıç konsantrasyon arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Bir tekli oral dozun kullanıldığı everolimus çalışmasında, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülere göre bozulmuş karaciğer fonksiyonuna sahip 34 gönüllüde AFINITOR’un güvenlilik, tolerabilite ve farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Normal gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif şiddette (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda maruziyette (yani, AUC(o-sons)) sırasıyla 1.6 kat, 3.3 kat ve 3.6 kat artış meydana gelmiştir. Çoklu doz farmakokinetiği simülasyonları Child-Pugh durumuna göre karaciğer bozukluğu olan gönüllülerde doz uygulaması önerilerini desteklemektedir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği olan hastalar: İlerlemiş kanseri olan 170 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetiği çalışmasında, kreatinin klerensinin (25 - 178 mL/dak) everolimusun Kl/F’si üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. Nakil sonrası böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi aralık 11 - 107 mL/dak) nakil hastalarında everolimusun farmakokinetiğini etkilememiştir.

Pediatrik hastalar: Pediatrik kanser popülasyonunda AFINITOR kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yaslı hastalar: Kanser hastaları üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği

değerlendirmesinde, yaşın (27 ila 85) everolimusun oral klerensi üzerinde anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Irk: Benzer karaciğer fonksiyonlarına sahip Japon ve Batılı kanser hastalarında oral klerens (Kİ /F) değerleri benzer olmuştur. Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayalı olarak, siyah ırktan transplantasyon hastalannda oral klerens (Kİ /F) değerinin ortalama %20 daha yüksek olduğu görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Everolimusun klinik öncesi güvenlilik profili sıçanlarda, farelerde, mini-domuzlarda, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Temel hedef organlar şunlardır: birçok türde erkek ve dişi üreme sistemleri (testiküler tübüler bozulma, epididimitte sperm içeriğinin azalması ve uterus atrofısi). Sıçanlarda ve farelerde akciğerler (alveolar makrofajlarda artış). Maymun ve mini-domuzlarda pankreas (ekzokrin hücresinin sırasıyla degranülasyon ve vaküolasyonu ve maymunda adacık hücrelerinin dejenerasyonu) Yalnızca sıçanlarda gözler (lentiküler ön sütür çizgisi opasiteleri). Sıçanların (tübüler epitelde yaşa bağlı lipofusin artışı ve hidronefrozda artışlar) ve farelerin (altta yatan lezyonların alevlenmesi) böbreklerinde küçük değişiklikler gözlenmiştir. Maymunlarda veya mini-domuzlarda, böbrek toksisitesine rastlanmamıştır.

Arka plandaki hastalıkların (sıçanlarda kronik miyokardit, maymunların plazmasında ve kalbinde coxsackie virüs infeksiyonu, mini-domuzların gastrointestinal kanalında koksidiyoz, farelerde ve maymunlarda deri lezyonları), everolimus tedavisiyle alevlendiği gözlenmiştir. Bu bulgular genellikle terapötik maruziyet aralığının içindeki ya da üstündeki sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; buna tek istisna, yüksek doku dağılımının gözlendiği sıçanlardır; sıçanlarda bu durum terapötik maruziyet aralığının altında bir düzeyde meydana gelmiştir.

Erkek sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, 0.5 mg/kg ve daha yüksek everolimus dozlan testis morfolojisinde değişikliğe neden olmuş, 5 mg/kg everolimus, sperm motilitesini, sperm sayısını ve plazma testosteron düzeylerini azaltarak erkek fertilitesinde azalmaya yol açmıştır. Bu etkinin geri dönüşümlü olduğu yolunda kanıtlar bulunmuştur. Everolimus, dişi fertilitesini etkilememiş, ancak plasentadan geçerek fötusta toksik etki göstermiştir. Everolimus sıçanlarda, terapötik düzeyin altındaki sistemik maruziyet düzeylerinde, embriyo/ fetotoksisiteye neden olmuştur. Bu mortalite olarak belirtilmektedir ve fetal ağırlığı düşürmektedir. 0.3-0.9 mg/kg arasındaki dozlarda iskelet değişikliklerinin ve malformasyonlann (örneğin stemal yank) insidansı artmıştır. Tavşanlarda geç dönem emilimin artmasına bağlı olarak embriyotoksisite kaçınılmaz olmuştur.

0.15 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda yapılan juvenil sıçan toksisitesi çalışmasında sistemik toksisite azalmış kilo alımı ve besin tüketimini ve tüm dozlarda bazı gelişimsel özelliklerde gecikmeyi, doz uygulaması kesildikten sonra tam ve kısmi iyileşme ile içermiştir. Sıçana özgü mercek bulgulannın haricinde (genç hayvanların daha duyarlı olduğu görülen), günde 0.5 ila 5 mg/kg’lık dozlarda yetişkin hayvanlara kıyasla juvenil hayvanlarda everolimusun advers etkilerine duyarlılık açısından anlamlı bir farklılık görülmemiştir. 4 hafta boyunca 0.5 mg/kg/güne kadar olan dozlarda juvenil maymunlarda ilgili toksisite belirgin olmamıştır.

İlgili genotoksisite sonlanım noktalannın değerlendirildiği genotoksisite çalışmalannda, hiçbir klastojenik ya da mutajenik etkiye rastlanmamıştır. Sıçanlara ve farelere 2 yıla kadar everolimus uygulaması, 10 mg’lık günlük dozdan hesaplanan klinik maruziyetin 4.3 ve 0.2 katma tekabül eden en yüksek dozlarda bile herhangi bir onkojenik etki meydana getirmemiştir.