5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer anti-demans ilaçları ATC kodu: N06DX01

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan sayıda kanıt mevcuttur.

Memantin; voltaja bağlı, orta afiniteli ve kompetitif olmayan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş glutamat seviyelerinin nöron işlev kaybına yol açabilen etkilerini modüle eder.

Klinik çalışmalar: Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı (mini mental durum incelemesi (MMSE) başlangıçtaki toplam skor 3-14) olan hasta popülasyonlarında asıl monoterapi çalışmaları, ayakta tedavi gören toplam 252 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışma, 6. ayda plaseboya kıyasla memantin tedavisinin olumlu etkilerini ortaya koymuştur: (gözlenen vakaların analizinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi (CIBIC-plus): p= 0,025; Alzheimer hastalığı ortak çalışma-gündelik yaşam etkinlikleri (ADCS-ADL sev): p=0,003; Şiddetli bozukluk bataryası (SIB): p=0,002)

Hafif ile orta dereceli Alzheimer hastalığının (MMSE başlangıçtaki toplam skoru 10-22) tedavisinde memantinin asıl monoterapi çalışmaları toplam 403 hasta üzerinde yapılmıştır. Birincil bitiş noktasındaki sonuçlarda memantin ile tedavi edilen hasta grubu plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir: 24. haftadaki (LOCF: son gözlemin ileriye taşınması) Alzheimer hastalığının değerlendirme skalası (ADAS-cog) (p=0,003) ve CIBIC-plus (p=0,004). Hafif ile orta şiddetli Alzheimer hastalığındaki diğer bir monoterapi çalışmasında toplam 470 hasta (MMSE ana çizgideki toplam skor 11-23) randomize seçilmiştir. 24. haftadaki birincil etkinlik bitiş noktasında, istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Memantin yaklaşık %100’lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. Memantin’in %45’i plazma proteinlerine bağlanır. İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’i ana bileşik biçimindedir. Memantin terminal yarı ömrü t1/2 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur.

Emilim

Memantin yaklaşık %100’lük biyoyararlanıma sahiptir. Memantinin, tmaks. değeri 3-8 saattir ve emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım

Günlük 20 mg’lık dozlar ile memantin denge konsantrasyonlarına (70-150 ng/ml) ulaşılabilmekte ve söz konusu değerler, bireyler arasında önemli değişiklikler göstermektedir.

Günlük 5-30 mg’lık dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L / kg’dır. Memantin’in plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak %45’dir.

Biyotransformasyon

Oral yoldan uygulanan memantin dozunun %80’i değişmemiş ilaç olarak kanda saptanmıştır. Memantinin, insanlardaki ana metabolitleri; N-3,5-dimetil-gludantan, 4-ve6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi yoktur. Yapılan in vitro çalışmalarda, sitokrom P450 sistemi tarafından katalizlenen herhangi bir reaksiyon tespit edilmemiştir. 14C-memantin ile ilgili yapılan bir çalışmada, alınan dozun yaklaşık %84’ü, 20 gün içinde idrarda saptanmıştır.

Eliminasyon

Memantin’in, terminal yarı ömrü t1/2 60-100 saattir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde yapılan çalışmalarda, toplam klerens 170 ml/dak/1.73 m2’dir. Söz konusu klerensin, tubuler sekresyon ve tubuler reabsorpsiyon aracılığı ile gerçekleştiği anlaşılmıştır. Memantin’in renal eliminasyon hızı idrarın alkali (pH = 7-9) olduğu durumlarda azalabilir. İlaç idrar pH’ını yükselten durumların varlığında dikkatle izlenmelidir. Diyetteki köklü değişimler (örneğin, etten zengin bir diyetten vejeteryan bir diyete geçiş gibi), alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması, renal tübüler asidoz ya da Proteus bacteria’nın neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları idrar pH’ını yükselten faktörlerdir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan, köpek ve maymunlarda oral, s.c., i.p., i.v. gibi farklı ilaç veriliş yolları ile memantinin preklinik toksikolojik çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar tüm veriliş yollarında da birbirine benzer bulunmuştur.

İlacın akut toksisitesi sıçan ve farelerde denenmiştir. Ataksi, tremor, prone pozisyonu ve bradipne gibi toksik semptomlar ilaç veriliş yollarının tümünde ortaya çıkmıştır. Köpeklerde yapılan akut oral toksisite çalışmalarında da sadece ataksi, tremor, prone pozisyonu ve bradipne gibi santral sinir sistemi belirtileri görülmüştür. Köpeklerde 5mg/kg dozda hafif ataksi, 25 mg/kg dozda tremor ve minor nöbet, 50 mg/kg dozda tedavinin ikinci gününde yalnızca erkek köpek ölürken, 75 mg/kg dozdaki tedavinin altıncı saatinde her iki cins de ölmüştür. Çalışma sonucunda hayatta kalan deney hayvanlarında 3 gün içerisinde iyileşme görülmüştür. Tedaviden 14 gün sonra ise kalıcı hiçbir değişiklik görülmemiştir. Memantinin tekrarlanan doz toksisite çalışmaları sonucunda tüm türlerde göze çarpan en önemli belirtisi, ataksi, yiyecek tüketimindeki artışa ve değişikliğe bağlı olmayan vücut ağırlığındaki azalmadır. Pek çok toksikolojik bulgunun ise türlere özgü ve terapötik dozun üstündeki dozlarda görüldüğü öngörülmektedir.

Memantinin mutajenik etkisi yoktur. Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmalarında histopatolojik bulgulara rastlanmamıştır. Neoplastik lezyonların tipinde ve yoğunluğunda tedavi ve kontrol grupları arasında fark görülmemiştir. Bu nedenle, memantinin kanserojenik etkisi olmadığını düşünülmektedir.

Memantinin üreme toksisitesi üzerine etkisi sıçanlarda 2, 6 ve 18 mg/kg/gün dozlarında denenmiştir. 18mg/kg/gün ve nadiren 6mg/kg/gün dozundaki tedavide yalnızca yiyecek tüketiminde bir azalma ve vücut ağırlığında bir artış gözlenmiştir. 18 mg/kg/gün dozlarında fötusun intrauterin gelişiminde bir azalma riski olabileceği görülmüştür. Benzer deneyler tavşanlar üzerinde de yapılmıştır ve sonuçta memantinin üreme üzerine spesifik bir yan etkisi gözlenmemiştir.