5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Aldosteron antagonistleri ATC kodu: C03DA01

Spironolakton, kompetetif aldosteron antagonisti olarak, distal renal tübüllerde potasyum kaybını azaltırken sodyum atılımmı arttırmaktadır. Kademeli ve uzatılmış bir etki göstermektedir.

Şiddetli kalp yetmezliği:
Randomize ALDACTONE® Değerlendirme Çalışması (Randomized Aldactone Evoluation Study -RALES); randomizasyon sırasında % 35’in altında veya eşit ejeksiyon fraksiyonu, son
6
ay içinde NYHA (New York Heart Association) sınıf IV kalp yetersizliği ve sınıf III - IV kalp yetersizliği bulunan 1663 hastada yapılan uluslar arası, çift-kör bir çalışmadır. Tüm hastalara bir loop diüretik, hastalann %97’sine bir ADE inhibitörü ve hastalann %78’ine digoksin verilmiştir (bu çalışmanın yapıldığı zamanda, b-blokörler kalp hastalığının tedavi edilmesinde yaygın olarak kullanılmamaktaydı, sadece hastalann %15’i b-blokör kullanmıştır). Serum kreatinin sınır çizgisi > 2,5 mg/dl olan veya son zamanda %25 artış gösteren ya da serum potasyum smır çizgisi > 5 mEq/L olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalar günde bir kez 25 mg oral spironolaktona ya da eşdeğeri plaseboya 1 ’e

1 randomize edilmişlerdir. Günde bir kez 25 mg spironolaktonu tolere edebilen hastalarda doz, klinik olarak endikasyonu varsa günde 50 mg’a yükseltilmiştir. Günde 25 mg dozu tolere edemeyen hastalarda doz, iki günde bir 25 mg’a düşürülmüştür. RALES için birincil sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı ölüm zamanıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
Spironolakton ağız yoluyla iyi emilir.

Darılım:
Günlük 100 mg spironolaktonun 15 gün süreyle tokluk koşullannda sağlıklı gönüllülerde uygulanmasını takiben, tmax, pik plazma konsatrasyonu (Cmaks) ve eliminasyon yanlanma ömrü (tı/
2
) spironolakton için sırasıyla ; 2.6 saat, 80 ng/ml ve ortalama 1.4 saat olmuştur. 7-alpha-(thiomethyl) spironolakton ve kanrenon metabolitleri için sırasıyla; tmajcS

3.2 saat ve 4.3 saat, CmaicS 391 ng/ml ve 181 ng/ml, ve 1
1/2
13.8 saat ve 16.5 saat olmuştur. Bivotransformasvon:
Spironolakton genel olarak aktif metabolitlerine şu oranlarda metabolize olmaktadır: sülfür içeren metabolitler (%80), ve kısmen kanrenon (%
20
).

Eliminasyon:
Spironolaktonun yanlanma ömrünün kısa (1.3 saat) olmasına rağmen aktif metabolİtlerinin yanlanma ömrü uzundur (
2.8
ila
11.2
saat arasında değişmektedir). Metabolitlerin eliminasyonu öncelikli olarak idrarla, ikincil olarak da safra yoluyla feçes ile gerçekleşmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite: Sıçanlarda, uzun süre yüksek dozlarda uygulandığında spironolaktonun tümöre neden olduğu görülmüştür. Bu bulgulann klinikteki kullanımına İlişkin önemi kesin değildir. Bununla birlikte spironolaktonun gençlerde uzun süreli kullanımı yarar risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra olmalıdır. Spironolakton veya metabolitleri plasental bariyeri geçebilir. Erkek sıçan fetüslerinde spironolaktonla birlikte feminizasyon gözlemlenmiştir. ALDACTONE®’un hamilelikte kullanımı anne ve fetüs açısından yarar risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra olmalıdır.