5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikleri: Farmakoterapötik grup: Alkilleyici ilaçlar -Azotlu hardal analogları ATC Kodu: L01AA03 Melfalan, bifonksiyonel alkilleyici ajandır. Her iki molekül bis-2 kloroetil gruplarından oluşan karbonyum ara ürünü, DNA’daki guanin bazının yedinci pozisyonundaki azota (N7) alkil grubu bağlanmasını sağlar, DNA zincirleri arasında çapraz bağlanma yapar ve böylece hücre bölünmesi engellenmiş olur. 5.2.   Farmakokinetik özellikleri: Emilim: Oral yolla alınan melfalanın emilimi, ilacın kanda ilk ortaya çıkışı ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı ile ilgili olarak son derece değişkendir. Melfalanın mutlak bioyararlanım çalışmalarına göre ortalama mutlak biyoyararlanım % 56 - 85 arasındadır. Miyeloblasyon tedavisi ile ilişkili olarak emilimdeki değişkenlikten kaçınmak için intravenöz uygulama yapılabilir. Oral yolla 0.2 - 0.25 mg/kg vücut ağırlığı melfalan uygulanan 18 hastanın katıldığı çalışmada maksimum plazma konsantrasyonuna (87 - 350 ng/ml) 0.5 - 2.0 saat içinde ulaşılmıştır. ALKERAN film tabletlerin gıda alimim hemen takiben alınması, doruk plazma konsantrasyonu/zaman eğrisinin altında kalan alanı % 39 - 45 arasında azaltmıştır. Dağılım: Melfalan bildirilen % 69 - 78 Tik bağlanma oranıyla plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır. Genellikle standart doz tedavisi ile elde edilen plazma konsantrasyonlarında proteinlere bağlanmanın doğrusal olduğuna dair kanıt vardır, ancak yüksek dozlarla yapılan tedavilerde gözlenen konsantrasyonlarda bağlanma konsantrasyona bağımlı hale gelebilir. % 55 - 60’lık bağlanma oranıyla serum albumini majör bağlanma proteinidir ve % 20 oranında da a, asit glikoproteine bağlanır. Buna ilave olarak melfalan bağlanma çalışmaları, plazma proteinleri ile alkilasyon reaksiyonuna bağlı olarak geri dönüşümsüz bileşenin varlığını göstermiştir. Melfalan kan beyin bariyerinden sınırlı penetrasyon gösterir. Birkaç araştırıcı serebrospinal sıvıdan örnek almış ve ölçülebilir düzeyde ilaç bulamamıştır. Çocuklar üzerinde yapılan tek yüksek doz çalışmada düşük konsantrasyonlar (plazmadakinin ~ % 10’u) gözlenmiştir. B iyotransformasvon: In vivo ve in vitro veriler, insanlarda ilacın yarılanma ömrü ile ilgili enzimatik metabolizmadan ziyade spontan yıkımlanmanın majör belirleyici olduğunu göstermektedir. Eliminasyon: Oral yolla 0.6 mg/kg vücut ağırlığı melfalan verilen 13 hastada plazma ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 90 ± 57 dakikadır, 24 saat sonra ilacın % 11 ’i idrarda bulunmuştur. Oral yolla 0.2 - 0.25 mg/kg vücut ağırlığı melfalan uygulanan 18 hastada ortalama eliminasyon yarı ömrü 1.12 ± 0.15 saattir. Hastalardaki karekteristik özellikler Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinde melfalan klerensi azalabilir {bkz. Dozaj ve Uygulama Yöntemi - Böbrek yetmezliği; Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler - Böbrek yetmezliği). Yaşlılar: Yaş ve melfalan klerensi veya melfalan terminal eliminasyon yarılanma ömrü arasında korelasyon varlığı gösterilmemiştir {bkz. Dozaj ve Uygulama Yöntemi). 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri Melfalan hayvanlarda mutaj eniktir.