5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Prostaglandinler ATC Kodu: C01E A01

Etki mekanizması:

Alprostadil prostaglandin Eı türevi (PGE1) bir maddedir.

Prostaglandin El prekapiler kapakçık ve arteriol gevşemesi yoluyla iskemik ekstremitede sistemik kan dolaşımını uyarır. Eritrositlerin esnekliğini artırarak ve onların agregasyonunu inhibe ederek kanın akış özelliklerini iyileştirir. Trombositlerin aktivasyonu; agregasyonun inhibisyonundan, şekil deformasyonundan ve intraplatelet maddelerin sekresyonundan dolayı etkili bir şekilde engellenir. Eş zamanlı olarak, fıbrinolitik aktivite, plazminojen aktivasyonunun uyarılması sonucu artar. PGE1, kolesterol sentezini doza bağlı bir şekilde inhibe eder ve LDL reseptör aktivitesini düşürür. Kolesterolün hücre içi alımı azalır. PGE, glukoz ve oksijen teminini artırır ve bu substratların iskemik dokularda daha iyi kullanımına neden olur. Periferik arteriyel oklüzyon hastalığın da (PAOD), alprostadil infüzyonu, dinlenme esnasındaki ağrının tamamen rahatlaması veya azalması ile ve iskemik ülserasyonun kısmen veya tamamen iyileşmesi ile sonuçlanır. Bu tedavi ile ulaşılabilen PAOD’nin olumlu aşaması, tedavi bitirildikten sonra bile korunur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direk kana karışır.

Dağılım:

Alprostadil plazmaya, özellikle albumine % 81 oranında bağlanır daha düşük oranda (% 55) a 1-globulin IV-4 fraksiyonuna bağlanır. Eritrositlere ya da beyaz kan hücrelerine önemli derecede bağlandığı gözlenmemiştir.

Biyotransformasvon:

İnsanlarda alprostadil yaklaşık 30 saniye gibi son derece kısa yarı ömrü ile süratla metabolize

olur, alprostadil’in yaklaşık % 80 kadarı ilacın periferik etkisine karşı filtre gibi davranan akciğer damar yatağında metobolize edilir (başlıca beta (13) ve omega (co)- oksidasyon ile). Ana metabolit 15-keto-13,14-dihidro- PGE1; 15-OH grubunun enzimatik oksidasyonu ve çifte bağın 13,14’ e indirgenmesi ile elde edilir. Enzimatik transformasyon dalak, akciğer ve böbreklerde 15 keto redüktaz enzimi aracılığıyla bijolojik olarak aktif olan metabolit 13,14-dihidro PGE1(PGE 0) oluşturmak için devam eder. Bunun sonucunda PGEl’in periferik plazma seviyesi sadece çok küçük miktarda artar. Buna rağmen ana metobolit (15-keto-13,14-dihidro- PGE1) seviyeleri (yarı ömür: yaklaşık olarak 8 dakika) dikkate değer ölçüde artar.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık olarak 1.6 saattir. Metabolitlerin eliminasyonu başlıca böbrekler yoluyla olur (% 64-73/24 saat). % 15 dışkı yoluyla elimine edilir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alprostadil ile yapılan mutajenite çalışmaları mutajenite riski olmadığını göstermiştir. Kronik toksisite ve mutajenite çalışma sonuçlarına ve uygulamanın tedavi süresine dayanarak özel bir karsinojenite çalışması yapılmamıştır. Alprostadilin teratojenik etkisi olduğunu gösteren bir belirti yoktur. Doğan bebeklerin postnatal gelişimi ve fertikte üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.