5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikor ATC kodu: L01XC07

Etki mekanizması

ALTUZAN (bevasizumab), insan vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) spesifik olarak bağlanan ve biyolojik aktivitesini nötralize eden bir rekombinant hümanize monoklonal antikordur. Bevasizumab, hümanize mürin antikorunun antijen bağlayan bölgeleri VEGF’ye bağlanan, insan antikoru temel bölgelerini içermektedir. Bevasizumab, gentamisin antibiyotiği içeren besi ortamındaki Çin Hamsterinin over memeli hücresi ekspresyon sisteminde rekombinant DNA teknolojisi ile oluşturulur ve spesifik viral inaktivasyon ve çıkarılma aşamalarından oluşan bir süreç ile saflaştırılır. Nihai üründeki tespit edilebilir gentamisin miktarı <0.35 ppm’dir. Bevasizumab 214 amino asitten oluşmaktadır ve molekül ağırlığı yaklaşık 149.000 daltondur.

ALTUZAN, VEGF’nin, endotelyal hücreleri yüzeyindeki Flt-1 ve KDR reseptörlerine bağlanmasını inhibe eder. VEGF’nin biyolojik aktivitesini nötralize ederek tümörlerin damarlanmalarını ve dolayısı ile büyümelerini yavaşlatır. Bevasizumab veya bevasizumabın parenteral murin antikorlarının immün sistemi baskılanmış fare ksenotransplant kanser modellerine uygulanması, kolon, meme, pankreas ve prostat kanserleri dahil olmak üzere insan kanserlerinde yaygın bir anti-tümör aktiviteyi meydana getirmiştir. Metastatik hastalığın ilerlemesi inhibe edilmiş ve mikrovasküler geçirgenlik azaltılmıştır.

Klinik etkinlik çalışmaları

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

Önerilen ALTUZAN (5 mg/kg vücut ağırlığı, iki haftada bir) dozunun güvenliliği ve etkililiği metastatik kolon veya rektum karsinomları üzerinde yapılan üç randomize, aktif-kontrollü klinik çalışmada, floropirimidin bazlı birinci basamak tedavisi ile kombine olarak

incelenmiştir. ALTUZAN iki kemoterapi rejimi ile kombine edilmiştir:

■ AVF2107g: Her bir 6 haftalık siklusun toplam dört haftası için haftada bir

irinotekan/bolus 5-florourasil/lökovorin (IFL rejimi) programı

■ AVF0780g: Her biri 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için haftada bir bolus

5-florourasil/lökovorin (5-FU/LV) (Roswell Park rejimi) programı

■ AVF2192g: Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun adaylar olmayan

hastalarda, her biri 8 haftalık siklusun toplam 6 haftası için haftada bir bolus

5-florourasil/lökovorin (5-FU/LV) (Roswell Park rejimi) programı

FOLFOX-4 (5FU/LV/ Okzaliplatin) ve XELOX (Kapesitabin/ Okzaliplatin) ile kombinasyon halinde aşağıdaki dozlama rejimlerinde uygulanan Altuzan’la, metastatik kolon veya rektum karsinomunun birinci (NO16966) ve ikinci basamak (E3200) tedavisinde iki ek çalışma yürütülmüştür.

■ NO16966: Oral kapesitabin ve intravenöz okzaliplatin (XELOX) ile kombinasyon halinde 3 haftada bir Altuzan 7.5 mg/kg vücut ağırlığı veya lökovorin artı 5-florourasil bolus ve ardından intravenöz okzaliplatinli 5-florourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir Altuzan 5 mg/kg.

■ E3200: Lökovorin ve 5-florourasil bolus ve ardından intravenöz okzaliplatinli 5- florourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde 2 haftada bir Altuzan 10 mg/kg vücut ağırlığı.

AVF2107g

Metastatik kolon veya rektum kanserlerinin ilk basamak tedavisinde ALTUZAN-IFL kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü bir faz III çalışmadır.
813 hasta, IFL+plasebo (Kol 1) veya IFL+ALTUZAN (5 mg/kg, her iki haftada bir, Kol 2) alanlar olmak üzere randomize edilmiştir. 110 hastanın yer aldığı 3’üncü bir gruba bolus 5- FU/LV+ALTUZAN (Kol 3) verilmiştir. Önceden belirlenmiş olan ALTUZAN’ın IFL rejimi ile birlikteki güvenliliği saptanıp, kabul edilebilir bulunduğunda Kol 3’e hasta alımı durdurulmuştur.

Çalışmanın öncelikli etkinlik parametresi genel sağkalım olmuştur. ALTUZAN’ın IFL’ye eklenmesi genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım ve genel yanıt oranında istatistiksel açıdan anlamlı bir artışla sonuçlanmıştır (ayrıntılar için bkz. Tablo 2). ALTUZAN’ın klinik faydası, sağkalım ile ölçüldüğü gibi, yaş, cinsiyet, performans durumu, birincil tümörün yeri, tutulan organ sayısı ve metastatik hastalığın süresi ile tanımlananlar dahil, önceden belirtilen tüm hasta alt gruplarında görülmüştür.

Tablo 2 AVF2107g Çalışmasına Yönelik Etkinlik Sonuçları

a Her iki haftada bir 5 mg/kg

b Kontrol koluna kıyasla

Kol 3’ün sonlandırılmasından önce bu kola (5-FU/LV + ALTUZAN) randomize edilen 110 hasta arasında, medyan genel sağkalım 18.3 ay ve medyan progresyonsuz sağkalım 8.8 ay olmuştur.

AVF2192g

Birinci basamak irinotekan tedavisi için uygun adaylar olmayan hastalarda, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde 5-FU/lökovorin ile ALTUZAN kombinasyonunun değerlendirildiği randomize, çift kör, aktif kontrollü, bir faz II çalışmadır. 105 hasta 5- FU/LV+plasebo koluna ve 104 hasta 5-FU/LV+ALTUZAN (her iki haftada bir 5 mg/kg) koluna randomize edilmiştir. Tüm tedavilere altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmiştir.
5-FU/LV’ye her iki haftada bir 5 mg/kg ALTUZAN ilave edilmesi, yalnızca 5-FU/LV kemoterapisine kıyasla daha yüksek objektif yanıt oranı, belirgin olarak daha uzun progresyonsuz sağkalım ve daha uzun sağkalım eğilimi ile sonuçlanmıştır.

NO16966

Bu, 3 haftada bir planına göre uygulanan, oral kapesitabin ve i.v. okzaliplatinle (XELOX) kombinasyon halinde Altuzan 7.5 mg/kg veya 2 haftada bir planına göre uygulanan,

5-florourasil boluslu lökovorin ve ardından iv okzaliplatinli 5-florourasil infüzyonu (FOLFOX- 4) ile kombinasyon halinde Altuzan 5 mg/kg’nin incelendiği randomize, çift kör (bevasizumab için) bir faz III klinik çalışmadır. Çalışma iki bölümden oluşmuştur: Hastaların iki farklı tedavi grubuna (XELOX ve FOLFOX-4) randomize edildiği başlangıçtaki bir körleştirilmemiş 2 kollu bölüm (I. bölüm) ve hastaların dört tedavi grubuna (XELOX+plasebo, FOLFOX-4+plasebo, XELOX+Altuzan, FOLFOX-4+Altuzan) randomize edildiği, sonraki 2 x 2 faktöriyelli 4 kollu bölüm (II. bölüm). II. bölümde, tedavi ataması Altuzan açısından çift kör olmuştur.

Çalışmanın II. bölümündeki 4 çalışma kolunun her birine yaklaşık 350 hasta randomize edilmiştir.

Tablo 3 N016966 Çalışmasındaki (mKRK) Tedavi Rejimleri

Çalışmanın birincil etkinlik parametresi progresyonsuz sağkalım süresi olmuştur. Bu çalışmada, iki birincil amaç bulunmaktadır: XELOX’un FOLFOX-4’ten aşağı olmadığını göstermek ve FOLFOX-4 veya XELOX kemoterapisiyle kombinasyon halinde Altuzan’ın tek başına kemoterapiden üstün olduğunu göstermek. Her iki eş birincil amaç da karşılanmıştır:

i) Genel karşılaştırmada FOLFOX-4 içeren kollara kıyasla XELOX içeren kolların aşağı olmadığı, protokole uygun seçilebilir popülasyonda progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım açısından gösterilmiştir.

ii) Genel karşılaştırmada tek başına kemoterapi kollarına karşılık Altuzan içeren kolların üstünlüğü, ITT popülasyonunda progresyonsuz sağkalım açısından gösterilmiştir (Tablo 4).

Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) cevap değerlendirmeleri ve ‘tedavi sırasındaki’ cevap değerlendirmelerine dayanan ikincil progresyonsuz sağkalım analizleri, Altuzan’la tedavi edilen hastalara yönelik anlamlı oranda üstün ve toplu analizde gözlenen istatistiksel açıdan anlamlı faydayla tutarlı klinik faydayı doğrulamıştır (Tablo 4’te gösterilen alt grup analizleri).

Tablo 4 Üstünlük analizine yönelik önemli etkinlik sonuçları

(ITT popülasyonu, NO16966 Çalışması)

*Protokolün tanımladığı birincil analiz

Genel cevap oranı kemoterapi artı Altuzan kolunda (%46.5) ve tek başına kemoterapi kolunda (%49.2) benzer olmuş; bağımsız incelemeye göre ise sırasıyla %37.4 ve %37.5 olmuştur. Alt gruplardaki (XELOX ve FOLFOX) genel cevap oranı karşılaştırmaları benzer sonuçlar vermiştir.

ECOG E3200

Bu, önceden tedavi edilen ileri evre kolorektal kanser hastalarında (ikinci basamak) 2 haftada bir planına göre uygulanan, 5-florourasil lökovorin bolus ve ardından iv okzaliplatinli 5-florourasil infüzyonu (FOLFOX-4) ile kombinasyon halinde Altuzan 10 mg/kg’nin incelendiği randomize, etkin madde kontrollü, açık etiketli bir faz III çalışmasıdır. Kemoterapi kollarındaki FOLFOX-4 rejiminde, NO16966 Çalışmasına yönelik Tablo 3’te gösterilenlerle aynı dozlar ve plan kullanılmıştır.

Çalışmanın birincil etkinlik parametresi, randomizasyondan herhangi bir nedenden ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan genel sağkalımdır. Sekiz yüz yirmi dokuz hasta randomize edilmiştir (292 FOLFOX-4, 293 Altuzan +_FOLFOX-4 ve 244 Altuzan monoterapisi).

Altuzan’ın FOLFOX-4’e eklenmesi sağkalımın istatistiksel açıdan anlamlı uzamasıyla sonuçlanmıştır. Progresyonsuz sağkalım ve objektif cevap oranında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler de gözlenmiştir (bkz. Tablo 5).

Tablo 5 E3200 Çalışmasına yönelik Etkinlik Sonuçları

a 2 haftada bir 10 mg/kg

b Kontrol koluna kıyasla

5.2. Farmakokinetik özellikler

Bevasizumabın farmakokinetiği, çeşitli tipte solid tümörleri bulunan hastalarda karakterize edilmiştir. Test edilen dozlar, faz I’de haftada bir 0.1-10 mg/kg; faz II’de iki haftada bir (q2w) veya üç haftada bir (q3w) 3-20 mg/kg; faz III’te 5 mg/kg (q2w) veya 15 mg/kg (q3w) olmuştur.
Tüm klinik çalışmalarda, bevasizumab IV infüzyon olarak uygulanmıştır.

Diğer antikorlarla gözlendiği gibi, bevasizumabın farmakokinetiği iki bölümlü bir modelle iyice açıklanmaktadır. Genelde, tüm klinik çalışmalarda, bevasizumabın dispozisyonu düşük klerens, sınırlı hacimde santral bölme (Vc) ve uzun eliminasyon yarı ömrü ile karakterize edilmiştir. Bu durum, hedef terapötik bevasizumab plazma düzeylerinin bir dizi uygulama planıyla (2 veya 3 haftada bir kez bir uygulama gibi) korunmasını sağlar.

Popülasyonun farmakokinetik analizinde, yaşa göre bevasizumabın farmakokinetiğinde anlamlı bir farklılık görülmemiştir (bevasizumab klerensi ve hasta yaşı arasında korelasyon yoktur [37 ve 76 yaş olan 5. ve 95. persentillerle medyan yaş 59 olmuştur]).

Düşük albümin düzeyi ve yüksek tümör yükü genellikle hastalık şiddetinin göstergesidir.
Bevasizumab klerensi, albümin düzeyi ve tümör yükü ortalama değerlerde olan tipik bir hasta

ile karşılaştırıldığında, düşük serum albümin düzeyi olan hastalarda yaklaşık olarak %30 daha hızlı ve daha yüksek tümör yükü olan hastalarda yaklaşık olarak %7 daha hızlı olmuştur.

Emilim:

Geçerli değil.

Dağılım:

Santral hacim (Vc) için tipik değer, IgG’ler ve diğer monoklonal antikorlar için tanımlanan aralık içinde, kadın ve erkek denekler için sırasıyla, 2.73 L ve 3.28 L olmuştur. Periferal hacim (Vp) için tipik değer, bevasizumab antineoplastik ajanlar ile birlikte uygulandığında, kadınlar ve erkekler için sırasıyla, 1.69 L ve 2.35 L olmuştur. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha geniş (+%20) bir Vc elde etmiştir.

Biyotransformasyon:

Tavşanlardaki bevasizumab metabolizmasının tek bir I.V. 125I-bevasizumab dozu uygulanması sonrasındaki değerlendirilmesi, bevasizumabın metabolik profilinin VEGF’ye bağlanmayan doğal IgG molekülü için beklenenle aynı olduğunu göstermiştir. Bevasizumabın metabolizması ve eliminasyonu endojen IgG’ye benzerdir, yani endotelyal hücreler dahil olmak üzere vücudun heryerinde, öncelikli olarak proteolitik katabolizma yoluyladır ve esas olarak böbrek ve karaciğer eliminasyonuna bağlı değildir. IgG’nin FcRn reseptörüne bağlanması hücresel metabolizmadan korunması ve uzun terminal yarı-ömür ile sonuçlanır.

Eliminasyon:

Klerens değeri, kadın ve erkek hastalarda ortalama olarak sırasıyla 0.188 ve 0.220 L/gün’e eşittir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra, erkek denekler kadınlardan daha yüksek bir bevasizumab klerensi (+%17) elde etmiştir. İki bölmeli modele göre, eliminasyon yarı ömrü tipik bir kadın hasta için 18, tipik bir erkek hasta için ise 20 gündür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Bevasizumabın farmakokinetiği 1.5 - 10 mg/kg/hafta arasında değişen dozlarda doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrekler bevasizumab metabolizması ve atılımı için önemli organlar olmadığından, ALTUZAN’ın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer, bevasizumab metabolizması ve atılımı için önemli bir organ olmadığından, ALTUZAN’ın karaciğer bozukluğu olan hastalar üzerindeki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Bevasizumab farmakokinetiği sınırlı sayıda pediyatrik hastada çalışılmıştır. Ortaya çıkan farmakokinetik veriler, bevasizumabın dağılım hacmi ve klerensinin solid tümörlü yetişkinlerdekilerle karşılaştırılabilir olduğu fikrini vermektedir.

Diğer özel popülasyonlar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

ALTUZAN’ın karsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik çalışma yürütülmemi ştir.
Mutajenisite

ALTUZAN’ın mutajenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik çalışma yürütülmemi ştir.
Üreme bozukluğu

ALTUZAN’ın üreme toksisitesini değerlendirmeye yönelik hayvanlarda spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Sinomolgus maymunları üzerinde tekrarlı dozlarla yapılan toksisite çalışmalarında erkek üreme organları üzerinde herhangi bir aşırı etki gözlenmemiştir.

13-26 hafta süresince ALTUZAN ile tedavi edilen sinomolgus maymunlarında ovaryum ve/veya uterus ağırlığı ve korpus luteumun azalması, endometrium proliferasyonunun gerilemesi ve foliküler olgunlaşmanın baskılanması ile kendini gösteren ovaryum fonksiyonu inhibisyonu gözlenmiştir. Bu etki ile ilişkili dozlar insan terapötik dozlarının en az 4 kat üzerindedir ya da dişi maymunlardaki ortalama serum konsantrasyonları bakımından insanda beklenen maruziyetin en az 2 kat üzerindedir. Tavşanlarda 50 mg/kg ALTUZAN uygulaması, ovaryum ağırlığında ve korpus luteumda anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Maymunlar ve tavşanlarda elde edilen bu sonuçlar, tedavinin kesilmesi ile geri döndürülebilir olan sonuçlardır. ALTUZAN uygulaması sonrasında anjiyogenezin baskılanması, dişi fertilitesi üzerinde aşırı bir etki ile sonuçlanabilmektedir.

Teratojenite

Tavşanlara uygulandığında ALTUZAN’ın embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir.
Gözlenen etkiler maternal ve fötal ağırlıkta azalma, fötal rezorpsiyon sayısında artış ve spesifik göze batan ve iskeletle ilgili fötal değişiklikler olaylarında artışı içermektedir. Advers fötal sonuçlar 10-100 mg/kg dozlarda yapılan tüm testlerde gözlenmiştir.

Diğerleri

Epifizyal gelişimi

Sinomolgus maymunları üzerinde 26 hafta süre ile yapılan çalışmalarda ALTUZAN epifizyal displazi ile ilişkilendirilmiştir. Epifizyal displazi, başlıca büyüme plağı kıkırdak dokusunun kalınlaşması, subkondral kemik plağı oluşumu ve büyüme plağının damarsal invazyonunun inhibisyonu ile karakterize edilir. Bu etki insandaki terapötik dozlarının >0.8 katı dozlarda kendini gösterir ve ortalama serum konsantrasyonları baz alındığında, beklenen klinik insan maruz kalmalarının biraz altında ortaya çıkabilir. Bununla birlikte, epifizyal displazinin büyüme plakları açık olan aktif olarak büyüme çağındaki hayvanlarda görülmüş olduğu göz önünde tutulmalıdır. ALTUZAN çok büyük olasılıkla büyüme plakları kapanmış olan erişkin

kişilere uygulanacağından epifizyal displazinin klinik popülasyonda ortaya çıkması beklenmemektedir.

Yara iyileşmesi

ALTUZAN’ın dairesel yaralar üzerindeki etkileri tavşanlarda araştırılmıştır. Tavşanlarda yaranın yeniden epitelize olma süreci, 2-50 mg/kg doz aralığında 2 haftalık bir süre içinde beş doz ALTUZAN uygulaması sonrasında uzamıştır. Elde edilen sonuçlarda doza bağlı bir ilişki eğilimi gözlenmiştir. Yara iyileşmesi üzerindeki etkisinin derecesi kortikosteroid uygulaması ile benzer bulunmuştur. 2-10 mg/kg ALTUZAN ile tedavinin kesilmesi ile yaralar tamamı ile kapanmıştır. 2 mg/kg’lık daha az uygulanan doz yaklaşık olarak önerilen klinik dozlara eşittir.
Tavşanlar üzerinde ise daha duyarlı bir lineer yara iyileşmesi modeli çalışılmıştır. 0.5 mg/kg ile 2 mg/kg arasındaki üç ALTUZAN dozu doza bağımlı olarak ve istatistiksel açıdan anlamlı biçimde yaraların gerilme gücünü azaltmış ve bunun sonucu olarak yara iyileşmesi gecikmiştir. 0.5 mg/kg’lık düşük doz önerilen klinik dozların 5 kat altındadır.

Önerilen klinik dozların altında olan dozlardaki yara iyileşmesi üzerindeki etkileri tavşanlarda gözlenmiş olduğundan, ALTUZAN’ın insanlarda yara iyileşmesi üzerindeki advers etki kapasitesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Sinomolgus maymunlarında ALTUZAN’ın lineer bir kesiğin iyileşmesi üzerindeki etkileri oldukça değişkendir ve doza bağımlı bir ilişki saptanmamıştır.

Böbrek fonksiyonu

ALTUZAN, 26 hafta boyunca haftada bir ya da iki kez ALTUZAN ile tedavi edilen normal sinomolgus maymunlarında böbrek işlevi üzerinde ölçülebilir bir etki oluşturmamış ve 100 mg/kg’a kadar olan iki dozun verilmesi sonrasında tavşanların böbreklerinde birikme yapmamıştır (belirtilen klinik dozların yaklaşık 80 katı).

Böbrek bozukluğu modeli kullanılarak tavşanlarda yapılan toksisite çalışması, ALTUZAN’ın sığır serum albümininden kaynaklanan renal glomerül hasarını artırmadığını göstermiştir.

Albümin

ALTUZAN’ın, erkek sinomolgus maymunlarına, haftada iki kez 10 mg/kg yada haftada bir kez 50 mg/kg olmak üzere toplam 26 hafta boyunca uygulanması, istatistiksel olarak anlamlı olarak, albüminde ve albümin/globulin oranında düşüş ve globulinde yükseliş ile birliktelik göstermiştir.

Bunlar tedavinin kesilmesi ile geri dönebilir olan etkilerdir. Bu son noktaların değerleri normal referans aralıkları içinde kaldığı için klinik bakımdan önemli olarak kabul edilmemişlerdir.

Hipertansiyon

Sinomolgus maymunlarında, haftada iki kez 50 mg/kg’a kadar ALTUZAN verilmesi kan basıncı üzerine bir etki göstermemiştir.

Homeostaz

Sinomolgus maymunları üzerinde yapılan 26 haftaya kadar süren klinik-dışı toksikoloji çalışmalarında, trombosit sayısı protrombin ve aktive edilmiş kısmi tromboplastin süreleri dahil olmak üzere hematoloji ve koagülasyon parametrelerinde değişiklik bulunmamıştır.
ALTUZAN’ın tromboz oluşumu üzerindeki etkilerinin tavşanlarda incelendiği bir homeostaz modeli, pıhtı oluşumu ya da herhangi bir hematolojik parametrenin oranında, ALTUZAN taşıyıcısına göre, bir değişiklik göstermemiştir.