5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   Farmakodinamiközellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım amaçlı antimikotikler, antibiyotikler. ATC kodu: J02AA01

Amfoterisin B, Streptomyces nodosus tarafından üretilen makrosiklik, polien antifungal bir antibiyotiktir.

Lipozomlar, fosfolipidler gibi çeşitli amfifilik maddelerden yapılmış kapalı, küresel yapılardır. Fosfolipidler, sulu çözeltilere maruz kaldığında çift tabakalı membran haline geçerler. Amfoterisinin lipofilik kısmı ilacın, lipozomların lipid tabakaları arasına alınmasını sağlar.

Amfoterisin B, mantarın duyarlılığına ve vücut sıvılarındaki konsantrasyonuna bağlı olarak fungistatik ya da fungisittir. İlacın, mantar hücre membranındaki sterollere bağlanarak membran geçirgenliğini değiştirdiği ve çeşitli küçük moleküllerin sızmasını sağlayarak etkisini gösterdiği düşünülmektedir. Memeli hücre membranı da sterol içerir ve Amfoterisin B’nin insan ve mantar hücrelerinde yaptığı tahribatın aynı mekanizmaya bağlı olabileceği öne sürülmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Amfoterisin B’nin toplam plazma konsantrasyonlarına dayanan AMBISOME’un farmakokinetik profili, 3-20 gün, 1 saatlik 1.0-7.5 mg/kg/gün AMBISOME infüzyonu alan febril nötropenisi olan kanser hastalarında ve kemik iliği transplantı hastalarında belirlenmiştir. AMBISOME’un, klasik amfoterisin B preparatları için literatürde rapor edilenden önemli farklılık gösteren bir farmakokinetik profili vardır. AMBISOME’da klasik amfoterisin B uygulamasına göre daha yüksek amfoterisin B plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve artmış maruz kalma (AUC0-24) görülür. İlk ve son dozdan sonra, AMBISOME’un farmakokinetik parametreleri (ortalama±standart sapma) aşağıdaki aralıkta yer almaktadır:

7.3 |g/mL (±3.8)-83.7 |g/mL (±43.0) 27 |g.saat/mL (±14) -555|g.saat/mL (±311)

Dağılım:

1-7.5 mg/kg/günlük tekrarlanan uygulama sonrasında plazmada ilaç önemli derecede birikmez. Birinci gündeki ve kararlı durumda dağılım hacmi, AMBISOME’un çok geniş doku dağılımı olduğunu göstermektedir. Dağılım hacmi (Vd): 0.10 L/kg (±0.07)-0.44 L/kg (±0.27)

Biyotransformasyon:

AMBISOME ve amfoterisin B’nin metabolik yolakları bilinmemektedir. Eliminasyon:

AMBISOME’un tekrarlanan uygulamasından sonra, AMBISOME için terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t/P) yaklaşık 7 saattir. AMBISOME’un atılımı incelenmemiştir. Lipozomların büyüklüğüne bağlı olarak, AMBISOME’un glomerüler filtrasyonu veya renal eliminasyonu yoktur. Böylece, amfoterisin B’nin distal tübül hücreleri ile etkileşimi engellenir ve bu da klasik amfoterisin B preparatları ile görülen nefrotoksisite potansiyelini azaltır.

T/:

Klerens (Cl):

6.3 saat (±2.0)-10.7 saat (±6.4) 11 mL/saat/kg (±6)-51 mL/saat/kg (±44)

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Minimum ve maksimum farmakokinetik değerler, mutlaka sırasıyla en düşük veya en yüksek dozlardan gelmek zorunda değildir. AMBISOME’un uygulanmasından sonra, kararlı duruma çabuk ulaşılmıştır (genel olarak dozun 4 günü içinde). İlk doz sonrasında AMBISOME farmakokinetiği, serum AMBISOME konsantrasyonları, artan doz ile orantılı olmayıp daha büyük olduğundan doğrusal değildir. Bu orantılı olmayan doz cevabının, retiküloendoteliyal AMBISOME klirensinin doyurulmasına bağlı olduğuna inanılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde (1 ay), tavşanlarda (1 ay) ve sıçanlarda (3 ay) eşit dozlarda veya bazı türlerde, 1-3 mg/kg/gün’lük klinik terapötik dozlardan daha az dozlarda yapılan subkronik toksisite çalışmalarında, AMBISOME toksisitesi için hedef organlar, amfoterisin B toksisitesi için hedef organlar olarak bilinen karaciğer ve böbreklerdir.

AMBISOME, bakteri ve memeli sistemlerinde non-mutajeniktir.

AMBISOME ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

AUC0-24:

Erkek veya dişi sıçanların üreme görülmemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan AMBISOME’un bu türlerde herhangi