5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05BA04

ANDANTE’nin etkin maddesi alendronat sodyum, bir bifosfonat olup kemik oluşumuna direkt etki etmeden osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eder. Klinik öncesi çalışmalar,alendronatın seçici olarak aktif rezorpsiyon bölgelerine yerleştiğini göstermiştir. Osteoklastaktivitesi inhibe edilmiştir, fakat osteoklastların bağlanması veya istihdamı etkilenmemektedir.Alendronat tedavisi sırasında kemik yapılanması normal kalitesinde devam etmektedir.

Menopoz sonrası osteoporozun tedavisi:

Osteoporoz, omurga ve kalça kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerleri 2.5 standart sapması (SS) olan, yani normal genç popülasyonun ortalama değerlerininaltında veya daha önceden KMY’den bağımsız olarak kırılganlık ve kırık durumuolarak tanımlanmıştır.

Bir yıllık çok merkezli bir çalışmada post menopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan çalışmada haftada bir kez 70 mg (n=519) ve günde bir kez 10 mg (n=370) alendronatınterapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurlardaki başlangıçtan itibarenKMY’de ortalama artış haftada bir 70 mg alendronat grubunda %5.1 (%95 GA: 4.8, %5.4),günde 10 mg alendronat grubunda %5.4 (%95 GA: 5.0, %5.8)’tür. Ortalama KMY artışı 70mg ve 10 mg grubunda ardışık olarak, femur boynunda %2.3 ve %2.9 ve kalçanın tamamında%2.9 and %3.1’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda da aynıdır.

7

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırık insidansına etkisi aynı şekilde dizayn edilmiş iki başlangıç etkililik çalışmasında (n=994) ve Kırık Aralıkları Çalışmasında(FIT; N=6,459) değerlendirilmiştir.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama kemik mineral densitesi (KMY) plaseboya göreceli olarak 3 yılda %8.8, %5.9 ve %7.8 olarak omurga, femur boynu vetrokanterde ardışık olarak artar. Aynı zamanda toplam vücut KMY’si belirgin bir şekildeartar. Alendronatla tedavi edilen hastaların oranında bir veya daha fazla vertebra kırığıgörülme oranı plasebo tedavisine göre relatif olarak %48 (alendronate %3.2 ve plasebo %6.2)azalmıştır. 2 yıllık uzatma çalışmasında omurga ve trokanterdeki KMY artmaya devam etmiş vefemur boynu ile toplam vücutta sabit olarak devam etmiştir.

FIT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo kontrollü çalışmadır:

• FIT 1: En az başlangıç vetebral (kompresyon) kırığı olan 2,027 hastada 3 yıllık birçalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat, 1 ve daha fazla yenivertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7.9 ve placebo %15.0). Ekolarak kalça kırığı (%1.1’e karşı %2.2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51)görülmüştür.

• FIT 2: Kemik kütlesi düşük olan fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4,432 hastada4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların (yukarıdakiosteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si) oluşturduğualt grubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronate %1.0 ve plasebo %2.2,azalma oranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca 1 ve daha fazla vertebralkırık insidansında (%2.9’a karşı %5.8) %50 azalma gözlenmiştir.

Laboratuvar test sonuçları

Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10’unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3’ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik ve geçiciazalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumundaazalmaların insidansı [<8.0 mg/dl (2.0 mmol/l)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [<2.0mg /dl (0.65 mmol/l)] benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İntravenöz referans dozuna relatif olarak bir gece aç kaldıktan sonra, standart bir kahvaltıdan iki saat önce 5-70 mg arası değişen dozlarda alındığında alendronatın kadınlarda ortalama oralbiyoyararlanımı %0.64’tür. Biyoyararlanım, alendronat standart bir kahvaltıdan yarım saat veyabir saat önce uygulandığında benzer şekilde yaklaşık %0.46 ve %0.39 azalır. Osteoporozçalışmasında alendronat günün ilk öğününden yarım saat önce uygulandığında etkilidir.

Alendronat standart kahvaltı ile veya iki saat sonrasına kadar uygulandığında biyoyararlanım göz ardı edilebilir. Alendronatın kahve veya portakal suyu ile birlikte alınması biyoyararlanımıyaklaşık %60 azaltır.

Sağlıklı gönüllülerde oral prednizon (20 mg, beş gün boyunca günde üç kez) verildiğinde alendronatın biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir(ortalama artış %20 ile %44 arasındadır).

Dağılım:

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg intravenöz uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını göstermektedir. Fakat daha sonra hızlıca tekrar kemikleredağılır veya idrarla atılır. Dağılımın ortalama sabit durum hacmi kemiklerde yaygın olupinsanlarda en az 28 litredir. Terapötik oral dozu takiben ilacın plazmadaki konsantrasyonuanalitik olarak belirlenebilirlikten uzaktır (<5 ng/ml). İnsan plazmasında proteinlere bağlanmayaklaşık %78’dir.

Biyotransformasyon:

Alendronatın insanlarda veya hayvanlarda metabolize olduğuna dair hiç bir kanıt yoktur. Eliminasyon:

Alendronatın [¹⁴C] intravenöz uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde idrardan atılır ve feçeste çok az veya hiç radyoaktivite bulunmaz. Tek bir 10 mgintravenöz dozu takiben alendronatın böbreklerden klerensi 71 ml/dak’dır ve sistemik klerens200 ml/dak’yı geçmemektedir. Plazma konsantrasyonu intravenöz uygulamayı takiben altı saatiçerisinde %95’ten fazla düşmüştür. Alendronatın iskeletten serbest kalmasını yansıtan terminalyarılanma ömrünün insanlarda on seneyi aştığı tahmin edilmektedir. Alendronatın sıçanlarınböbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemleriyle atılmadığı, bu nedenle insanlarda diğerilaçların atılımıyla etkileşmediği düşünülmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Klinik öncesi çalışmalarda ilacın kemiklerde depolanmadığı ve idrarla atıldığı

gösterilmiştir. Hayvanlarda 35 mg/kg kümülatif intravenöz dozlarda, kronik ilaç verilmesinde kemik doygunluğu kanıtı görülmemiştir. Klinik bilgi mevcut olmasa da, hayvanlarda olduğugibi böbrek fonksiyonlarındaki yetersizliğin hastalarda alendronatın böbrekler yoluylaeliminasyonunu azaltacağı düşünülmektedir. Bundan dolayı böbrek fonksiyon yetersizliği olanhastalarda alendronatın kemikte daha fazla birikmesi beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi verileri geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlı doz toksisite çalışmaları, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlarda spesifikbir tehlike durumu olmadığını açığa çıkarmıştır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar alendronattedavisinin doğum sırasında annelerde hipokalsemi ile ilişkili güç doğuma neden olduğunugöstermiştir. Sıçanlarda yüksek dozlarda yapılan çalışmalarda fetal kemikleşmenintamamlanamaması insidansında artış gösterilmiştir. İnsanlarla ilişkisi bilinmemektedir.