5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiandrojenler ATC kodu: G03HA01

ANDROCUR®, antiandroj en etkili bir hormon preparatıdır.

Kadınlarda hirsutizmdeki patolojik kıllanma, androjenik alopesi ve akne ve seborede görülen artmış sebase bez fonksiyonu gibi androjenlerin indüklediği durumlar, androjenlerin hedef organlarda yarışmalı olarak inhibe edilmeleri ile olumlu yönde etkilenirler. Siproteron asetatın antigonadotropik etkisinden kaynaklanan androjen konsantrasyonlarındaki düşüş de tedaviye ek katkı sağlar.

Bu değişiklikler tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşümlüdürler.

DIANE-35 ile eşzamanlı tedavide over fonksiyonları inhibe olurlar.

ANDROCUR® tedavisi ile erkekte libido ve potens azalır, gonadal fonksiyon inhibe olur. Bu değişiklikler tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlüdür. Siproteron asetat, androjenlere bağımlı organlarda (örn. prostat), testisler veya böbrek üstü bezlerinde oluşan androjenlerin etkilerini yarışmalı olarak inhibe eder.

Siproteron asetatın merkezi inhibe edici etkisi vardır. Antigonadotropik etki testislerde testosteron sentezinin azalmasına ve bu nedenle serum testosteron konsantrasyonunda düşüşe neden olur.

Siproteron asetatın antigonadotropik etkisi GnRH analogları ile kombine edildiğinde de ortaya çıkar. Siproteron asetat, tedavinin başında GnRH analoglarının neden olduğu testosteron artışını düşürür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim: Siproteron asetat oral uygulamayı takiben geniş bir doz aralığında tamamen absorbe olur. Siproteron asetatın mutlak biyoyararlanımı hemen hemen tamdır (dozun % 88’i).

Dağılım:

50 mg siproteron asetat alımından yaklaşık 3 saat sonra maksimum serum düzeyleri olan 140 ng / ml’ye ulaşılır. Daha sonra ilaç serum düzeyleri 24-120 saat gibi tipik bir zaman aralığında 43.9 ± 12.8 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile azalma gösterir. Siproteron asetatın serumdan total klirensi 3.5±1.5 ml/dak./kg olarak saptanmıştır.

Siproteron asetat hemen tümüyle plazma albuminine bağlanır. Toplam ilaç düzeyinin yaklaşık %3.5-4’ü serbest olarak bulunur. Proteine bağlanma özgül spesifik olmadığından SHBG (seks hormonu bağlayıcı globulin) düzeylerindeki değişiklikler siproteron asetat’ın farmakokinetiğini etkilemez.

Plazma (serum) ve günlük alım terminal dispozisyon evresindeki uzun yarılanma ömrü nedeniyle, tekrarlanan günlük uygulamalarda, yaklaşık 3 düzeyinde bir faktörle, serumda siproteron asetat birikimi beklenebilir.

Biyotransformasyon:

Siproteron asetat hidroksilasyon ve konjugasyonları da içeren çeşitli yollarla metabolize olur. İnsan plazmasındaki ana metaboliti 15P- hidroksi türevidir. Siproteron asetat’ın Faz 1 metabolizması esas olarak sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından katalize edilir.

Eliminasyon:

Siproteron asetat kısmen safra yoluyla, değişikliğe uğramadan, büyük oranda ise metabolitleri şeklinde böbrek yolu ve safra ile ( 3:7 oranında) elimine edilir. Böbrekten ve safrayla atılımı, 1.9 günlük yarılanma ömrü ile devam eder. Plazma metabolitleri de benzer bir oranda (1.7 günlük yarı ömürle) elimine edilir.

Kararlı durum koşulları (kadında):

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite:

Tekrarlayan doz toksisitesine yönelik konvansiyonel çalışmalarda ilacın insanlarda kullanımına bağlı spesifik riskler oluşabileceğine dair hiçbir veri elde edilmemiştir. Embriyotoksisite / Teratojenisite (kadında):

Embriyotoksik etkilerle ilgili araştırmalarda, organogenez sırasında tedaviyi takiben, dış genital organların oluşumundan önce, genel teratojenik etkiye işaret eden bir etki görülmemiştir. Genital organların hormona hassas olduğu değişim evresinde siproteron asetat uygulanması, erkek fetüslerde yüksek dozları takiben feminizasyon belirtilerine yol açabilir. Rahimde siproteron asetat’a maruz kalan erkek yenidoğanlarda, femininzasyon belirtilerine rastlanmamıştır. Yine de, hamilelik sırasında ANDROCUR® kullanımı kontrendikedir.

Üreme Toksisitesi (Erkekte):

Erkek sıçanlarda günlük oral tedavi ile ortaya çıkan geçici fertilite inhibisyonu, ANDROCUR® tedavisinin, fetusta malformasyona veya üreme bozukluğuna yol açabilecek spermatozoa hasarına neden olabileceğine işaret etmemektedir.

Genotoksisite ve karsinogenisite:

Genotoksisiteye ilişkin siproteron asetatla yürütülen ilk deneylerde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Yine de, daha ileri testler, siproteron asetatın, sıçan ve maymun karaciğer hücreleri ile yeni izole edilmiş insan hepatositlerinde DNA’da (adduct) katım ürünü oluşturma (ve DNA’nın onarım aktivitesinde artış) kapasitesine sahip olduğunu göstermektedir. Köpek karaciğer hücrelerinde DNA’da (adduct) katım ürünü oluşturma düzeyi çok düşüktür.

Önerilen siproteron asetat doz rejiminde ortaya çıkması beklenebilecek sistemik maruziyetlerde DNA’da (adduct) katım ürünü formasyonu gözlenmiştir. Siproteron asetat tedavisinin in vivo sonuçları, dişi sıçanlarda hücresel enzimlerin değişmiş olduğu, olasılıkla pre-neoplastik, fokal karaciğer lezyon insidansındaki artış ve mutasyonlar açısından hedef oluşturan bakteriyel bir geni taşıyan transgenik sıçanlardaki artan mutasyon sıklığıdır.

Bugüne kadarki klinik deneyler ve uygun yürütülmüş epidemiyolojik çalışmalar insanlarda hepatik tümör insidansında bir artışı desteklememektedir. Siproteron asetatın tümörijenliğine ilişkin kemirgenlerde yürütülen araştırmalarda da spesifik tümörijenik potansiyeleine ait hiçbir endikasyon gösterge gözlenmemiştir.

Yine de, seksüel steroidlerin hormona bağlı doku ve tümörlerin büyümesini arttırdığı akla getirilmelidir.

Genel olarak, mevcut bulgular belirtilen endikasyonlar ve önerilen dozlarda ANDROCUR®’un insanlarda kullanılması için hiçbir itiraz oluşturmamaktadır.

Deneysel araştırmalarda görece yüksek dozları takiben fare ve köpeklerde böbreküstü bezlerde kortikoid benzeri etkiler oluştuğu gözlenmiştir. Bu durum en yüksek dozlarda (300 mg/gün) insanlarda da benzer etkilerin ortaya çıkabileceğine işaret etmektedir.