ANORO ELLIPTA 62.5/25 mcg kullanıma hazır inhilasyon tozu. 30 doz Farmakolojik Özellikleri

GlaxoSmithKline Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, Antikolinerjikler ile kombinasyon halinde adrenerjiklerATC kodu: R03AL03

Etki mekanizması:

Umeklidinyum/vilanterol uzun etkili bir muskarinik reseptör antagonisti/uzun etkili beta2 adrenerjik agonistinin (LAMA/LABA) inhalasyona yönelik bir kombinasyonudur. İnhalasyonutakiben, her iki bileşen, solunum yollarına lokal olarak etki eder ve farklı mekanizmalarlabronkodilatasyon yaratır.

Umeklidinyum

Umeklidinyum uzun etkili bir muskarinik reseptör antagonistidir (ayrıca antikolinerjik olarak da anılır). Muskarinik reseptör antagonisti olan, çoklu muskarinik kolinerjik reseptöralttürlerinde aktivite gösteren bir kuinüklidin türevidir. Umeklidinyum, bronkodilatöraktivitesini, asetilkolinin solunum yolu düz kasındaki muskarinik asetilkolin reseptörlerinebağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek gösterir. Klinik öncesi modellerde akciğerleredoğrudan uygulandığında, in vitro insan M3 muskarinik reseptör alttüründe yavaş reversibiliteve in vivo uzun etki süresi gösterir.

Vilanterol

Vilanterol, selektif, uzun etkili bir beta2 adrenerjik reseptör agonistidir (beta2 adrenerjik agonisti). Vilanterol de dahil olmak üzere beta2 adrenerjik agonist ilaçların farmakolojiketkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik 3’,5’-adonezin monofosfata(siklik AMP) dönüşmesinde katalizör görevi gören enzim olan intrasellüler adenilat siklazınstimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasıngevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık aracılarınınsalınmasının inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Faz III, 6 aylık çalışmalarda plaseboya kıyasla umeklidinyum/vilanterol, günde bir kez uygulamayı takiben 24 saatte akciğer fonksiyonunda (1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim[FEV1] ile ölçüldüğü üzere), ilk dozun uygulanmasından sonra 15. dakikada belirginleşen(plaseboya kıyasla 112 ml iyileşme (p<0.001*)) klinik anlamlı iyileşmeler sağlamıştır.Plaseboya kıyasla doz uygulamasını takip eden ilk 6 saat içinde FEV1’deki ortalama pikiyileşmeleri 24. haftada 224 ml’dir (p<0.001*). ANORO etkisinde zaman içerisinde taşifilaksikanıtına rastlanmamıştır.

Kardiyak elektrofizyoloji

Umeklidinyum/vilanterolün QT aralığı üzerindeki etkisi 103 sağlıklı gönüllüde 10 gün boyunca günde bir kez 125/25 mikrogram veya 500/100 mikrogram (önerilen dozun sekiz katıumeklidinyum ve önerilen dozun dört katı vilanterol ile tek doz) umeklidinyum/vilanteroluygulamasını içeren plasebo ve aktif (moksifloksasin) kontrollü QT çalışmasındadeğerlendirilmiştir. QT aralığı uzamalarında başlangıca göre düzeltme sonrasında plaseboyagöre maksimum ortalama fark (Fridericia yöntemi kullanılarak düzeltilmiş, QTcF)umeklidinyum/vilanterol 125/25 mikrogram ile uygulamadan 10 dakika sonra 4.3 (%90 CI=2.2ila 6.4) milisaniye ve umeklidinyum/vilanterol 500/100 mikrogram ile uygulamadan 30 saniyesonra 8.2 (%90 CI=6.2 ila 10.2) milisaniyedir. Bu nedenle umeklidinyum/vilanterol 125/25mikrogram ile QT aralığı uzamaları ile ilişkili klinik ilgiye sahip pro-aritmik potansiyelgözlenmemiştir.

Kalp hızında doza bağımlı bir artış da gözlenmiştir. Kalp hızında başlangıca göre düzeltme sonrasında plaseboya kıyasla maksimum ortalama fark umeklidinyum/vilanterol 125/25mikrogram ve 500/1000 mikrogram uygulamasından 10 dakika sonra sırasıyla 8.4 (%90 CI =7.0 ila 9.8) atım/dakika ve 20.3 (%90 CI = 18.9 ila 21.7) atım/dakikadır.

Ayrıca, 6 aylık bir çalışmada günde bir kez umeklidinyum/vilanterol 62.5/25 mikrogram ile tedavi edilen KOAH’lı 53 hastada veya 6 aylık bir başka çalışmada günde bir kezumeklidinyum/vilanterol 125/25 mikrogram alan ilave 55 hastada ve 12 aylık bir çalışmadagünde bir kez 125/25 mikrogram alan 226 hastada 24 saatlik Holter takibinde kardiyak ritimüzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Klinik etkililik

Günde bir kez uygulanan umeklidinyum/vilanterolün klinik etkililiği klinik KOAH tanısı almış 6,835 yetişkin hastada yürütülen sekiz Faz III klinik çalışmada değerlendirilmiştir; 6 aylıkçalışmalardan 5,618 hasta (iki plasebo kontrollü ve üç aktif [tiotropium]-komparatör kontrollü),iki 3 aylık egzersiz dayanımı/akciğer fonksiyonu çalışmalarından 655 hasta ve 12 aylıkdestekleyici bir çalışmadan 562 hasta.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

ANORO çeşitli çalışmalarda akciğer fonksiyonunda iyileşmeler (trough FEV1’de başlangıca göre değişiklik olarak tanımlanan) göstermiştir. 6 aylık bir Faz III çalışmasında, ANORO 24.haftada plaseboya ve her bir monoterapi bileşeni tedavi koluna kıyasla trough FEV1’deistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. Ayrıca, ANORO üç adet 6 aylık aktifkontrollü çalışmanın ikisinde trough FEV1’de tiotropiyuma kıyasla klinik olarak önemli veistatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ve üçüncü aktif komparatörlü çalışmada tiotropiumakıyasla sayısal olarak daha fazla iyileşmeler göstermiştir (bkz., Tablo 1). Bronkodilatöretkisinde zaman içerisinde bir azalma görülmemiştir.

Semptomatik sonuçlar

Nefessizlik:

ANORO plaseboya kıyasla 24. haftada TDI fokal skorda (kritik ikincil sonlanım noktası) bir artış ile değerlendirildiği üzere nefessizlikte istatistiksel olarak ve klinik olarak anlamlı azalmagöstermiştir (bkz., Tablo 1). Her bir monoterapi bileşeni ve tiotropiuma kıyasla TDI fokalskorundaki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlı değildir (bkz., Tablo 1).

24. haftada en az 1 ünite TDI fokal skorluk minimum klinik önemli fark (MCID) ile yanıt veren hasta oranı plaseboya (%41) ve her bir monoterapi bileşenine (umeklidinyum için %53 vevilanterol için %51) kıyasla ANORO için daha yüksektir (%58).

Sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesi:

ANORO aynı zamanda St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarak ölçülen sağlıkla bağlantılı yaşam kalitesinde plasebo ve her bir monoterapi bileşenine kıyasla 24. haftada SGRQtoplam skorundaki azalma ile kanıtlanan bir iyileşme göstermiştir (bkz., Tablo 1). ANORO üç

aktif kontrollü çalışmanın birinde tiotropiuma kıyasla SGRQ toplam skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma göstermiştir (bkz., Tablo 1).

24. haftada SGRQ skorunda en az MCID (başlangıca göre 4 birimlik bir azalma olarak tanımlanan) ile yanıt veren hasta oranı plasebo (%34) ve her bir monoterapi bileşenine(umeklidinyum için %44 ve vilanterol için %48) kıyasla ANORO için daha yüksektir (%49).Bir aktif komparatör çalışmasında, ANORO kullanan daha yüksek bir hasta yüzdesitiotropiuma (%46) kıyasla 24. haftada SGRQ skorunda klinik olarak anlamlı bir iyileşme (%53)ile yanıt vermiştir. Diğer iki aktif komparatörlü çalışmada, benzer bir hasta oranı ANORO vetiotropium ile en az MCID elde etmiştir; ANORO 62.5/25 mikrogram için %49 ve %54 vetiotropium için %52 ve %55.

Kurtarma ilacı kullanımı

ANORO, plasebo ve umeklidinyuma kıyasla salbutamol ile kurtarma ilacı kullanımını azaltmıştır (bkz., Tablo 1) ve plaseboya kıyasla (ortalama %21.7) kurtarma ilacınıngerekmediği daha yüksek bir gün yüzdesi göstermiştir (ortalama %36.1).

Üç adet 6 aylık aktif komparatör kontrollü çalışmada, ANORO çalışmaların ikisinde gözlenen istatistiksel olarak anlamlı azalmalar ile tiotropiuma kıyasla salbutamol ile kurtarma ilacıkullanımını azaltmıştır (bkz., Tablo 1). ANORO aynı zamanda tiotropiuma (ortalama %11.7 ila%13.4 aralığı içinde) kıyasla üç çalışmanın tümünde kurtarma ilacının gerekmediği dahayüksek bir gün yüzdesi göstermiştir (ortalama %17.6 ila %21.5 aralığı içinde).

Tablo 1. 24. Haftada akciğer fonksiyonu, semptomatik ve sağlıkla bağlantılı yaşam

kalitesi bulguları

ANORO (N = 207) karşısındatiotropium 18 mcg(N = 203)

(Çalışma DB2113360)

90

(39, 141) <0.001

0.12

(-0.4, 0.5) 0.817

0.75

(-2.12, 3.63) 0.607

-0.7

(-1.2, -0.1) 0.022

ANORO (N = 217) karşısındatiotropium 18 mcg(N= 215)

(Çalışma DB2113374)

60

(10, 109)

0.018

-0.17

(-2.85, 2.52) 0.904

-0.6

(-1.2, 0.0) 0.069

N = Tedavi amaçlı popü

asyon cinsinden sayı

mcg = mikrogram

n/e = değerlendirilmemiştir

1. En küçük kareler ortalaması

2. Çalışma DB2113360 ve Çalışma DB2113374’ten birleştirilmiş veriler

3. 1-24. haftada günde ortalama püskürtme sayısındaki fark

24 haftalık plasebo kontrollü klinik çalışmada ve üç 24 haftalık aktif kontrollü çalışmanın ikisinde ayrıca daha yüksek bir umeklidinyum/vilanterol (125/25 mikrogram) dozuaraştırılmıştır. Bulgular ANORO dozu için olana benzerdir ve ANORO etkililiği için ilavedestekleyici kanıt sağlamıştır.

KOAH alevlenmeleri

ANORO, KOAH alevlenme riskini plaseboya kıyasla %50 (ilk alevlenmeye kadar geçen süre analizine dayalı olarak: Tehlike Oranı (HR) 0.5, p=0.004*); umeklidinyuma kıyasla %20 (HR0.8, p=0.391) ve vilanterole kıyasla %30 (HR 0.7, p=0.121) azaltmıştır. Üç aktif komparatörlüçalışmadan, tiotropiuma kıyasla KOAH alevlenmesi riski bir çalışmada %50 azalmıştır (HR0.5, p=0.044) ve iki çalışmada %20 ve %90 artmıştır (HE 1.2, p=0.709 ve HR 1.9, p=0.062). Buçalışmalar özellikle tedavilerin KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkisini değerlendirmek içintasarlanmış olup, hastalar bir alevlenme görülürse çalışmadan çekilmiştir.

Egzersiz dayanımı ve akciğer hacimleri

ANORO 62.5/25 mikrogram, hiperenflasyon görülen yetişkin KOAH hastalarında yürütülen bir çalışmada (ikincisinde değil) dayanıklılık mekik yürüme testi (ESWT) ile değerlendirildiğiüzere plaseboya kıyasla egzersiz dayanımı süresini iyileştirmiş ve her iki çalışmada plaseboyakıyasla akciğer hacmi ölçümlerini iyileştirmiştir (fonksiyonel rezidüel kapasite [FRC] >%120).İlk çalışmada, ANORO 62.5/25 mikrogram 12. haftada doz uygulamadan 3 saat sonra eldeedilen egzersiz dayanımı süresinde (EET) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı veklinik ilgili iyileşme (45 ila 85 saniye arasında minimum klinik olarak önemli farka (MCID)dayalı olarak) göstermiştir (69.4 saniye [p=0.003]). Plaseboya kıyasla EET’deki iyileşme 2.günde görülmüş ve 6. hafta ve 12. haftada devam etmiştir. İkinci çalışmada, ANORO 62.5/25mikrogram ve plasebo arasında EET açısından tedavi farkı 12. haftada 21.9 saniyedir(p=0.234).

ANORO 62.5/25 mikrogram aynı zamanda ilk çalışmada 12. haftada trough değerde ve doz sonrası 3. saatte akciğer hacmi ölçümlerinde başlangıca göre değişiklik açısından plaseboyakıyasla istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir (inspiratuar kapasite: sırasıyla 237ml ve 316 ml, rezidüel hacim: -466 ml ve -643 ml ve fonksiyonel rezidüel kapasite: -351 ml ve-522 ml; tümü p<0.001). İkinci çalışmada, ANORO 62.5/25 mikrogram 12. haftada troughdeğerde ve doz sonrası 3. saatte akciğer hacmi ölçümlerinde başlangıca göre değişiklikaçısından plaseboya kıyasla iyileşmeler göstermiştir (inspiratuar kapasite: sırasıyla 198 ml ve238 ml, rezidüel hacim: -295 ml ve -351 ml ve fonksiyonel rezidüel kapasite: -238 ml ve -302ml; tümü p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Umeklidinyum ve vilanterol inhalasyon yoluyla birlikte uygulandığında, her bir bileşenin farmakokinetiği her bir etkin madde ayrı ayrı uygulandığında gözlenene benzerdi. Dolayısıyla,farmakokinetik amaçlar için her bir bileşen bağımsız olarak düşünülebilir.

Emilim

Umeklidinyum

Umeklidinyumun sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, Cmaks 5-15 dakikada oluşmuştur. İnhale umeklidinyumun mutlak biyoyararlanımı, oral emilimden gelenönemsiz düzeyde katkı ile dozun ortalama %13’üdür. İnhale umeklidinyumun yinelenendozlamını takiben, kararlı durum, 1,5-1.8 katı birikim ile 7-10 gün arasında elde edilmiştir.

Vilanterol

Vilanterolün sağlıklı gönüllülere inhale edilerek uygulanmasını takiben, Cmaks 5-15 dakikada oluşmuştur. İnhale vilanterolün mutlak biyoyararlanımı oral emilimden gelen önemsiz düzeydekatkı ile %27’dir. İnhale vilanterolün yinelenen dozlamını takiben, kararlı durum, 2,4 katıbirikim ile 6 gün içinde elde edilmiştir.

Dağılım

Umeklidinyum

Sağlıklı gönüllülere intravenöz uygulamayı takiben, ortalama dağılım hacmi 86 litredir. İnsan plazmasındaki in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama %89’dur.

Vilanterol

Sağlıklı gönüllülere yapılan intravenöz uygulamayı takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 165 litredir. İnsan plazmasındaki in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama%94’tür.

Biyotranformasyon

Umeklidinyum

İn vitro çalışmalar, umeklidinyumun daha çok sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edildiğini ve P-glikoprotein (P-gp) transporteri için bir substrat olduğunugöstermiştir. Umeklidinyum için primer metabolik yollar, oksidatif (hidroksilasyon,O-dealkilasyon) ve bunu takiben konjugasyonu (glukuronidasyon vb.) olup, düşükfarmakolojik aktivite içeren ya da farmakolojik aktivitesi olmayan bir dizi metabolitlesonuçlanmıştır. Sistemik metabolit maruziyeti düşüktür.

Vilanterol

İn vitro çalışmalar, vilanterolün daha çok sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edildiğini ve P-gp transporteri için bir substrat olduğunu göstermiştir. Primer metabolik yollar,anlamlı olarak düşük betaı ve beta2 adrenergik agonist aktivitesi olan bir dizi metaboliteO-dealkilasyondur. İnsanlarda radyoaktif işaretli madde ile yapılan oral vilanteroluygulamasını takiben plazma metabolizma profilleri, yüksek ilk geçiş metabolizması iletutarlıdır. Sistemik metabolit maruziyeti düşüktür.

Eliminasyon

Umeklidinyum

İntravenöz uygulamayı takiben plazma klirensi 151 litre/saattir. İntravenöz uygulamayı takiben, uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %58’i (ya da geri kazanılanradyoaktivitenin %73’ü) doz sonrası 192 saatte dışkı ile atılmıştır. Üriner eliminasyon, 168.saatte uygulanan radyoaktif işaretli dozun %22’sine (geri kazanılan radyoaktivitenin %27’si)karşılık gelmektedir. İntravenöz dozlamı takiben ilaçla ilgili maddelerin dışkı ile atılması,safraya salımı göstermiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde oral uygulamayı takiben, toplamradyoaktivite, doz sonrası 168 saatte daha çok dışkı ile atılmıştır (uygulanan radyoaktif işaretlidozun yaklaşık %92’si ya da geri kazanılan radyoaktivitenin %99’u). Oral olarak uygulanandozun %1’inden azı (geri kazanılan radyoaktivitenin %1’i) idrarla atılmıştır ve bu da oraluygulamayı takiben önemsiz düzeyde emilim olduğunu göstermiştir. 10 gün boyuncauygulanan inhale dozlamı takiben umeklidinyum plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 19saat olup ilacın %3’ü ila %4’ü kararlı durumda idrarda değişmeden atılmıştır.

Vilanterol

İntravenöz uygulamayı takiben vilanterolün plazma klirensi 108 litre/saattir. Radyoaktif işaretli vilanterolün oral uygulamasını takiben, kütle dengesi, radyoaktif işaretin %70’inin idrarda ve%30’unun dışkıda olduğunu göstermiştir. vilanterolün primer eliminasyonu, metabolizmayıtakiben idrar ve dışkıda metabolitelerin atılımı ile gerçekleştirilmiştir. 10 gün boyunca inhaledozlamı dakiben vilanterol plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 11 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, umeklidinyum ve vilanterol farmakokinetiğinin 65 yaş ve üzeri ve 65 yaşın altındaki KOAH hastaları arasında benzerolduğunu göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, önerilen dozun iki katı umeklidinyum ve önerilen dozda vilanterol içeren umeklidinyum/vilanterol uygulamasından sonra sistemikumeklidinyum ya da vilanterol maruziyetinde herhangi bir artış olduğuna (Cmaksve EAA) veşiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında değişen proteinbağlanma profili görüldüğüne dair herhangi bir kanıt mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Class B) bulunan hastalarda, önerilen dozun iki katı umeklidinyum ve önerilen dozda vilanterol içeren umeklidinyum/vilanteroluygulamasından sonra sistemik umeklidinyum ya da vilanterol maruziyetinde herhangi bir artışolduğuna (Cmaksve EAA) ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ve sağlıklıgönüllüler arasında değişen protein bağlanma profili görüldüğüne dair herhangi bir kanıtmevcut değildir. Umeklidinyum/vilanterol, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalardadeğerlendirilmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, ırk, cinsiyet, inhale kortikosteroid kullanımı ya da vücut ağırlığının etkisi dikkate alınarak umeklidinyum ya da vilanterol içinherhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini göstermiştir. Zayıf CYP2D6 metabolize edicilereilişkin bir çalışma, sistemik umeklidinyum maruziyeti üzerinde CYP2D6 genetikpolimorfizminin klinik olarak anlamlı herhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Umeklidinyum ve vilanterol ile yapılan klinik dışı çalışmalarda, bulgular tipik olarak, sırasıyla muskarinik reseptör antagonisti ya da beta2 adrenerjik agonistlerin primer farmakolojisive/veya lokal iritans ile ilişkilendirilmiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir bileşene ilişkingerçekleştirilmiş olan çalışmaları yansıtmaktadır.

Genotoksisite ve karsinojenisite:

Umeklidinyum standart çalışmalarda genotoksik değilken EAA’ya göre, umeklidinyum 62.5 mikrogramın insan klinik maruziyetinin sırasıyla > 26 ya da > 22 katı maruziyet düzeylerindefarelerde ya da sıçanlarda gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında dakarsinojenik olmadığı görülmüştür.

Genetik toksisite çalışmalarında vilanterol (alfa-fenilsinnamat olarak) ve trifenilasetik asit genotoksik değildi ve bu da vilanterolün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığınıgöstermektedir. Diğer beta2 adrenerjik agonistlere yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyuinhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezindeproliferatif etkilere yol açmıştır. EAA’ya dayanarak, vilanterol 25 mikrogramın insan klinikmaruziyetinin sırasıyla 0,5 ya da 13 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerdegörülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Umeklidinyum sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik olmamıştır. 180 mikrogram/kg/gün (EAA’ya göre insanın 62.5 mikrogram umeklidinyuma klinik maruziyetinin yaklaşık 80 katı)dozu verilen annelerde yapılan bir pre ve post natal çalışmada, sıçanlara yapılan subkütanumeklidinyum uygulaması, annede daha düşük vücut ağırlığı artışı ve besin tüketimi ilesonuçlanmıştır ve yavrunun vücut ağırlığını sütten kesmeden önce hafifçe azaltmıştır.

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik özellik göstermemiştir. Tavşanlarda yapılan inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, EAA’ya göre klinik insan maruziyetinin 6 katında diğer beta2adrenerjik agonistler ile görülenlere benzer etkiler yaratmıştır (yarık damak, göz kapağındaaçılma, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürü/malrotasyon). Vilanterol 25 mikrogramsubkütan olarak verildiğinde, EAA’ya dayalı klinik insan maruziyetinin 36 katında hiçbir etkigörülmemiştir.