5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Uzun-etkili beta₂-adrenerjik agonisti ATC kodu: R03AC18

Etki Mekanizması:

İndakaterol gibi beta2-adrenoseptör agonistlerinin farmakolojik etkileri, en azından kısmen, intraselüler adenil siklazın (adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3’, 5’-adenozin monofosfata(siklik monofosfat) dönüşmesini katalize eden enzim) stimülasyonuna bağlanabilir. Yükseksiklik AMP düzeyleri, bronşiyal düz kasta gevşemeye neden olur. İn vitro çalışmalar, uzunetkili bir beta₂-adrenerjik agonist olan indakaterolün beta₂ reseptörlerdeki agonistaktivitesinin, beta1-reseptörlerindekinden 24 kattan daha fazla ve beta3-reseptörlerdekinden20 kattan daha fazla olduğunu göstermiştir.

İnhale edildiğinde indakaterol akciğerlerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir. İndakaterol, insan beta₂-adrenerjik reseptör düzeyinde nanomolar potensi olan bir kısmiagonisttir. İzole insan bronşunda indakaterolün etkisi hızlı başlar ve etki süresi uzundur.

Beta₂-reseptörlerin, bronş düz kasında, beta₁-reseptörlerin insan kalbinde hakim olan adreneıjik reseptörler olmasına rağmen, insan kalbindeki toplam adreneıjik reseptörlerin%10-50’sini beta₂-adrenerjik reseptörleroluşturur. Kalpteki beta₂-adreneıjik reseptörlerinkesin fonksiyonu bilinmemektedir; fakat bunların varlığı yüksek düzeyde seçici beta₂-adreneıjik agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olma olasılığını artırmaktadır.

Farmakodinamik Etkiler:

Bir dizi klinik farmakodinami ve etkililik çalışmasında, günde bir kere 150 ve 300 mikrogram dozlarda uygulanan ARCAPTA, akciğer fonksiyonunda (birinci saniyedeki zorlu ekspiratuarhacim, FEV₁, ölçümlerine göre) tutarlı bir şekilde 24 saati aşan klinik açıdan anlamlı düzelmesağlamıştır. İnhalasyondan sonra etkisi, beş dakika içinde hızlı bir şekilde ortaya çıkar vebaşlangıca göre FEV₁’de 110-160 ml artış meydana gelir. Bu, hızlı etkili beta₂-agonistsalbutamol 200 mg’ın etkisine benzemektedir; ayrıca salmeterol/flutikazon 50/500 mikrogramile karşılaştırıldığında etkisi, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha hızlıdır. Kararlı durumdabaşlangıca göre FEV₁’deki azami düzelmelerin ortalaması 250-330 ml’dir.

Bronkodilatör etkinin doz uygulama saatine (sabah veya akşam) bağlı olmadığı saptanmıştır.

ARCAPTA’nın akciğer hiperinflasyonunu azalttığı gösterilmiştir; bu durum plasebo ile karşılaştırıldığında egzersiz sırasında ve dinlenirken inspiratuar kapasitenin artmasına yolaçar.

Kardiyak elektrofizyoloji üzerindeki etkiler:

404 sağlıklı gönüllüye 2 hafta süre ile indakaterolün çoklu dozlarının (günde bir kere 150, 300 veya 600 mikrogram) uygulandığı çift-kör, plasebo ve aktif (moksifloksasin) kontrollü birçalışmada, QT_cF aralığındaki maksimum ortalama (%90 güven aralıkları) uzamaların 150,300 ve 600 mikrogram için sırası ile 2.66 (0.55, 4.77), 2.98 (1.02, 4.93) ve 3.34 (0.86, 5.82)olduğu gösterilmiştir. Bu durum, önerilen terapötik dozlarda ya da önerilen maksimum dozuniki katı dozlarda, QT aralığı uzaması ile ilişkili pro-aritmik potansiyel açısından endişeolmadığını göstermektedir. Değerlendirilen doz aralığında konsantrasyon-delta QT_c ilişkisinedair bulgu saptanmamıştır.

KOAH’ı olan 605 hasta üzerinde yapılan 26 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada gösterildiği üzere, başlangıçta ve 26 haftalık tedavi döneminde 3 kereye kadaryapılan 24 saatlik monitorizasyona göre önerilen dozlarda ARCAPTA ile plasebo ya datiotropium ile tedavi edilmiş hastalar arasında aritmik olayların gelişimi açısından klinikolarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlik:

Klinik geliştirme programı, KOAH klinik tanısı konulmuş hastalarda yürütülen bir tane 12 haftalık, iki tane altı aylık (bunlardan bir tanesi güvenlilik ve tolerabilitenin değerlendirilmesiiçin bir yıla uzatılmıştır) ve bir tane bir yıllık randomize kontrollü çalışmayı kapsamaktadır.Bu çalışmalar akciğer fonksiyonu ölçümlerini ve dispne, alevlenmeler ve sağlıkla bağlantılıyaşam kalitesi gibi sağlık sonuçlarını kapsamaktadır.

Akciğer fonksiyonu:

ARCAPTA günde bir kere 150 mikrogram ve 300 mikrogram dozlarda uygulandığında akciğer fonksiyonunda klinik açıdan anlamlı iyileşmelere neden olmuştur. 12-haftalık primersonlanım noktasında (24-saatlik ’through’ FEV₁-doz öncesi-) 150 mikrogram dozu plasebo ilekarşılaştırıldığında 130-180 ml artışa (p<0.001) ve günde iki kere 50 mikrogram salmeterolile karşılaştırıldığında 60 ml artışa yol açmıştır (p<0.001). 300 mikrogram dozu plasebo ilekarşılaştırıldığında 170-180 ml artışa (p<0.001) ve günde iki kere 12 mikrogram formoterolile karşılaştırıldığında 100 ml artışa (p<0.001) yol açmıştır. Her iki doz da günde bir kereuygulanan açık etiketli 18 mikrogram tiotropium ile karşılaştırıldığında 40-50 ml artışa nedenolmuştur (150 mikrogram, p = 0.004; 300 mikrogram, p = 0.01). ARCAPTA’nın 24 saatlikbronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren bir yıl boyunca korunmuş ve etkililik kaybına(taşifilaksi) dair kanıta rastlanmamıştır.

Semptomatik yararlar:

Her iki doz da dispne ve sağlık durumu açısından (sırasıyla Tranzisyonel Dispne İndeksi [TDI] ve St. George Solunum Anketi [SGRQ] ile yapılan değerlendirmelere göre)semptomların rahatlatılmasında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzelmelersağlamıştır. Yanıt büyüklüğü genellikle aktif karşılaştırma grupları ile gözlenenden dahayüksektir (Tablo 2). Ayrıca, ARCAPTA ile tedavi edilmiş hastalar kurtarma ilacına anlamlıoranda daha az gereksinim duymuş, plasebo ile karşılaştırıldığında bu hastalarda kurtarmailacına gereksinim duyulmayan günlerin sayısı daha fazla olmuş ve gündüz semptomlarınıngözlenmediği günlerin yüzdesinde anlamlı bir artış meydana gelmiştir.

6 aydan daha uzun süreli tedavilerin birleştirilmiş etkililik analizi, KOAH alevlenmesi oranının plasebodan istatistiksel olarak anlamlı oranda daha düşük olduğunu göstermiştir.Plaseboya göre yapılan tedavi karşılaştırmasında sırasıyla 150 mikrogram ve 300 mikrogramiçin 0.68 (%95 CI [0.47, 0.98]; p-değeri 0.036) ve 0.74’lük (%95 CI [0.56, 0.96]; p-değeri0.026) oranları bulunmuştur.

Afrika kökenli kişilerde tedavi deneyimi sınırlıdır.

Tablo 2 6 aylık tedavi sonucunda semptomlardaki rahatlama

Çalışma tasarımında belirtilen ilaçlar kullanılmıştır: ^a: indakaterol 150 mikrogram, salmeterol ve plasebo; ^b: indakaterol 150 ve 300 mikrogram, Tiotropium ve plasebo; ^c: indakaterol 300 mikrogram, Formoterol ve plasebo^tMCID = klinik açıdan önemli minimum fark (TDI’de 1> puan değişim, SGRQ’de >4 puan değişim)n/e = altıncı ayda değerlendirilmedi.

5.2. Far mako kinetik özellikler

Genel özellikler

İndakaterol, R-konfigürasyona sahip bir kiral moleküldür.

Farmakokinetik veriler, sağlıklı gönüllüler ve KOAH hastaları üzerinde yapılan bir dizi klinik çalışmadan elde edilmiştir.

Emilim:

İndakaterolün doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için medyan süre, tek dozdan veya tekrarlanan inhale dozlardan sonra yaklaşık olarak 15 dakika olarak saptanmıştır. Artan dozlabirlikte indakaterole sistemik maruziyet, dozla orantılı bir şekilde artmıştır. İnhale dozdansonra indakaterolün mutlak biyoyararlanımı ortalama %43 olmuştur. Sistemik maruziyet,akciğer emilimi ve bağırsak emiliminin bileşimine bağlıdır.

İndakaterol serum konsantrasyonları, günde bir kere uygulanan tekrarlı dozlarla artış göstermiştir. Kararlı duruma 12-14 günde ulaşılmıştır. İndakaterolün ortalama birikim oranı(yani, 1. günle karşılaştırıldığında 14. günde 24 saatlik dozlama aralığı için EAA), 150 ile 600mikrogram aralığında günde bir kere uygulanan inhale dozlar için 2.9 ila 3.5 arasındabulunmuştur.

Dağılım:

İntravenöz infüzyondan sonra indakaterolün dağılım hacmi (V_z) 2557 L olarak bulunmuştur ve bu değer yaygın bir dağılıma işaret etmektedir. İn vitro olarak insan serum ve plazmaproteinlerine bağlanma sırasıyla %94.1-95.3 ve %95.1-96.2 olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif element ile işaretlenmiş indakaterolün oral uygulamasından sonra değişmemişindakaterolün serumdaki temel bileşen olduğu belirlenmiştir; bu bileşen 24 saatlik toplamEAA’nin yaklaşık olarak üçte birini oluşturur. Hidroksile bir türev, serumdaki en belirginmetabolittir. Hidroksile indakaterol ve indakaterolün fenolik O-glukuronidleri de diğerbelirgin metabolitlerdir. Hidroksile türevin diastereomeri, indakaterolün bir N-glukuronidi veC- ve N- dealkile ürünler, belirlenen diğer metabolitler olmuştur.

İn vitro araştırmalar, UGT1A1’in indakaterolü fenolik O-glukuronide metabolize eden tek UGT izoformu olduğunu göstermiştir. Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ilebirlikte inkübasyonda oksidatif metabolitler saptanmıştır. CYP3A4’ün indakaterolünhidroksillenmesinden sorumlu olan başlıca izoenzim olduğu sonucuna varılmıştır. İn vitroaraştırmalar, indakaterolün ‘efflux’ pompası P-gp için düşük afiniteli bir substrat olduğunugöstermiştir.

Eliminasyon:

İdrar örneklerinin de toplandığı klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı, genellikle dozun %2’sinden az olmuştur. İndakaterolün böbrek klerensiortalama olarak 0.46 ile 1.20 arasındadır. İndakaterolün 23.3 litre/saat’lik serum klerensi ilekarşılaştırıldığında, böbrek klerensinin, sistemik olarak mevcut indakaterolün atılmasındaönemsiz bir rol oynadığı açık olarak görülmektedir (sistemik klerensin %2-5’i).

İndakaterolün oral yoldan verildiği bir insan ADME çalışmasında, dışkıyla atılımın, idrarla atılımdan daha belirgin olduğu bulunmuştur. İndakaterol, insanlarda dışkıyla büyük orandadeğişmeden ana ilaç şeklinde (dozun %54’ü) ve daha az oranda hidroksile indakaterolmetabolitleri şeklinde atılmıştır (dozun %23’ü). Dışkıda dozun >%90’ı toplandığı için kütledengesi tam olmuştur.

Tekrarlı dozlardan sonra indakaterol birikiminden hesaplanan efektif yarı ömür 40 ila 52 saat arasında değişmektedir (yaklaşık olarak 12-14 gün olan kararlı hale kadar geçen süre ileuyumludur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

İndakaterol serum konsantrasyonu, multifazik bir şekilde düşmektedir (ortalama terminal yarı ömrü 45.5 ile 126 saat arasında değişmektedir).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda indakaterolün Cmaks ya da EAA’sinde anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir; ayrıca hafif ila orta şiddette karaciğeryetmezliği olan gönüllüler ve sağlıklı gönüllüler arasında protein bağlama oranları açısındanda fark yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır (bkz.bölüm 4.2.).

Böbrek yetmezliği:

Toplam vücut eliminasyonunda idrar yolunun çok düşük bir katkısı olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

ARCAPTA’nın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Maksimum plazma konsantrasyonu ve genel sistemik maruziyet yaşla birlikte artmaktadır (bkz.Bölüm 4.2.). Ancak yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

Yaş, cinsiyet, kilo, ırk:

Yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın (88 yaşına kadar yetişkinler), cinsiyetin, kilonun (32-168 kg) ya da ırkın indakaterol farmakokinetiği üzerinde klinik açıdananlamlı bir etki meydana getirmediği gösterilmiştir. Elde edilen bulgular bu popülasyondaetnik alt gruplar arasında herhangi bir farka işaret etmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde yapılan çalışmalarda, indakaterolün kardiyovasküler sistem üzerindeki beta2-agonistik özelliklerine bağlanan etkileri taşikardi, aritmiler ve miyokard lezyonlarını kapsamaktadır. Sıçanlarda, burun boşluğu ve larinkste hafif düzeyde tahriş gözlenmiştir. Tümbu bulgular insanlarda beklenenin yeterince üzerinde olan maruziyetlerde meydana gelmiştir.

Bir sıçan fertilitesi çalışmasında indakaterol genel üreme performansını etkilememiş olsa da, gelişim ve gelişim sonrası dönemde olan sıçanlar üzerinde yapılan ve ARCAPTA ile tedaviedilen insanlardakinden 14 kat daha yüksek maruziyetin kullanıldığı bir çalışmada gebe F₁dölünün sayısında bir azalma gözlenmiştir. İndakaterol sıçanlarda ya da tavşanlardaembriyotoksik ya da teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmalarında, mutajenik ya da klastojenik potansiyel gözlenmemiştir. İndakaterolün karsinojenisitesi, sıçanlarda 2 yıllık bir sıçan çalışmasında ve 6 aylık transgenikfare çalışmasında değerlendirilmiştir. Sıçanlarda iyi huylu over leyomiyomu ve over düzkasında fokal hiperplazi insidanslarında artışların, diğer beta₂-adrenerjik agonistler içinbildirilen benzer bulgularla tutarlı olduğu görülmüştür. Farelerde karsinojenisite kanıtınarastlanmamıştır. Bu çalışmalarda advers etkilerin gözlenmediği düzeylerde sıçanlarda vefarelerde meydana gelen sistemik maruziyetler (EAA), günde bir kere 300 mikrogram dozdaARCAPTA ile tedavi edilmiş olan insanlarda gözlenen değerlerden sırasıyla en az 7 ve 49 katdaha yüksek olmuştur.