5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: spesifik immünosupresan ATC kodu: L04AA04.

ATG-FRESENIUS S, bir lenfoblastoid hücre dizisi olan Jurkat hücreleriyle immünize edilmiş tavşanlardan elde edilen bir poliklonal anti-T-lenfosit immünoglobulinidir. T-hücrebelirteçlerinin Jurkat hücreleri üzerindeki ekspresyonu ATG-FRESENIUS S’nin lenfositlerüzerindeki etkileriyle tutarlıdır. ATG-FRESENIUS S’nin Jurkat hücrelerinin diğer yüzeyantijenlerine karşı da antikor içerdiği belirlenmiştir.

ATG-FRESENIUS S uygulanan hastalarda gerçekleştirilen lenfosit alt küme analizleri, Jurkat hücre dizisi tarafından ekspresyonu yapılan yüzey proteinlerini taşıyan lenfosit alt kümelerindeazalma olduğunu göstermektedir.

ATG-FRESENIUS S, insan lenfositlerine karşı sitotoksik etkilidir. Veriler, aktifleştirilmiş lenfositlerin daha duyarlı olduğunu göstermektedir.

ATG-FRESENIUS S, T-hücrelerini (CD3 vasıtasıyla) veya lenfositleri aktifleştirmemiştir, ancak T-hücrelerinin bir anti-CD3 antikoru tarafından aktivasyonunu engellemiştir.

ATG-FRESENIUS S, adezyon moleküllerine bağlanarak insan melanoma hücrelerinin göçünü azaltmıştır.

Domuz böbrekleri ATG-FRESENIUS S ile veya ATG-FRESENIUS S olmadan inkübe edilmiş insan lenfositleriyle perfüze edildiğinde, ATG-FRESENIUS S’nin ilavesi ile böbrekdamarlarında vasküler direncin düşmesi ve böbrekte daha az lenfosit tutulması, anti-adezifözelliklerle (anti-LFA-1 ve anti-ICAM-1 aktivitesi) açıklanabilir.

ATG-FRESENIUS S, rhesus maymunlarında deri grefti ömrünü uzatmaktadır. Bu modelde immünosupresyon belirgin olup lökopeni ve lenfopeni gözlenmiştir. ATG-FRESENIUS S,cynomolgus maymunlarında iskemi / reperfüzyon hasarlarında lenfosit ve nötrofıl adezyonunuengelleyerek faydalı bir etki göstermiştir.

ATG-FRESENIUS S ile standart tedavi uygulanan renal transplant hastalarında lökosit ve trombosit sayısı önce düşmüş, ancak transplantasyonu izleyen 10 gün içerisinde tekrar normal

düzeye dönmüştür. Lenfosit ve lenfosit alt popülasyonlannın sayımlarında da anlamlı bir düşüş görülmüştür. CD2, CD3, CD4 ve CD8 sayımlarında düşüş izlenmiştir. CD8 ilk 20 post-operatifgün içerisinde normal düzeye dönmüş, ancak CD2, CD3 ve CD4 için aynı durum geçerliolmamıştır.

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, uygulanan standart ATG-FRESENIUS S tedavisinin lenfosit alt popülasyonları üzerinde etkili olduğu ve CD4/CD8 oranında 66 ayakadar süren bir tersine dönüş gerçekleştiği bildirilmiştir.

9 mg/kg’lık tek bir yüksek ATG-FRESENIUS S dozunun ardından, TNF-a ve IL-10 yükselmiş, IL12p40 hafifçe düşmüş, IL-12p70 ise stimüle olmamıştır.

Kök hücre transplantasyonu çalışması

Uyumlu akraba dışı donör greftleriyle yapılan iki yıllık bir kök hücre transplantasyonu izleme çalışmasının sonuçları, standart GVHD profılaksisine ek olarak ATG-Fresenius S verilenhastalarda akut Graft-Versus-Host Hastalığı (aGVHD), kronik GVHD (kGVHD) ve GVHDilişkili mortalite sıklığının azaldığını göstermiştir.

Metodlar:

Araştırma Avrupa çapında 10 ülke ve 31 merkezde prospektif, açık ve çok merkezli bir çalışma şeklinde yürütülmüştür. Hematolojik maligniteli 202 erişkin hasta, Siklosporin veMetotreksata ilave olarak ATG-Fresenius S uygulanan veya uygulanmayan tedavi gruplarınagöre randomize edilerek ayrılmıştır. Kök hücre transplantasyonundan önce Gün -3, Gün -2 veGün -l’de 20 mg/kg ATG-Fresenius S uygulanmıştır. Myeloablatif hazırlığın ardından akrabadışı donörlerden periferik kan (n=164; %82) veya kemik iliği (n=37; %18) grefti nakledilen201 hasta tam analiz seti kapsamına dahil edilmiştir ve randomize olarak belirlenen tedavişekillerine göre analiz edilmiştir (ATG-Fresenius S n=103, kontrol n=98). Primer son noktaerken tedavi başarısızlığıdır: III-IV dereceli, ağır aGVHD veya transplantasyonu izleyen 100gün içerisinde ölüm gözlenmiştir.

Sonuçlar:

Siklosporin A ve Metotreksat ile uygulanan standart GVHD profılaksisine ATG-Fresenius S eklendiğinde tüm GVHD şekillerinin sıklığı gerilemiştir: Akut GVHD (ağırlık gruplan I-IV,II-IV ve III-IV) ve kronik GVHD (ağırlık grupları sınırlı ve yaygın). Tedavi gruplan arasındatekrarlama, tekrarlamasız mortalite ve genel sağkalım bakımlanndan fark görülmemiştir.

Primer son nokta: Erken tedavi başansızlığı sıklığı, %34,7 olan kontrol grubuna kıyasla, %21,4 olarak gerçekleşmiştir (düzeltilmiş eşitsizlik oranı [odds ratio] 0,56, güven aralığı[GA] [0,28-1,11]; p=0,0983).

ATG-Fresenius S grubunda kümülatif III-IV dereceli aGVHD sıklığı %11,7 kontrol grubunda ise %25,5 olarak gerçekleşmiştir (düzeltilmiş tehlike oranı [TO] 0,48, GA [0,24-0,96];p=0,0392). Kümülatif II-IV dereceli aGVHD sıklığı ise ATG-Fresenius S grubunda %33,0kontrol grubunda %52,0 dir. (düzeltilmiş TO 0,55, GA [0,35-0,85]; p=0,0077).

2 yıllık kümülatif yaygın kronik GVHD sıklığı %12,2’ye karşı %45,0 olarak belirlenmiştir (düzeltilmiş TO 0,196, GA [0,10-0,39]; p<0,0001).

Şekil 1 ATG-Fresenius S grubunda kontrol grubuna

kıyasla kök hücre kaynağına ve hastalığın durumuna göre düzeltilmiş primer ve sekonder etkinlik parametreleri için göreceli risk (noktasal kestirimci ve %95 GA)

HV <!«r»c«ll aGVHO

IMV d.r*C.II «GVHO

lll-IV HtrtcM aGVHO

İ---!

Sınırlı«« yaygın kGVHO

i-i

Yffygm kGVHO

ErK«n (*<Sâvt başarısızlığı (Gün +100)

İ-i--:

Ttfcr» Tek rı

iama/progrtsyon a Mortona

Hastalıksa s tgkshm

Trampleni ilişkili mortalite

-i

I • ¹’ — ’

Genel Seğkelırr

Göreceli Risk

5.2. Farmakokinetik özellikler

ATG-FRESENIUS S, intravenöz uygulanır ve bu nedenle biyoyararlanımı % 100’dür.

ATG-FRESENIUS S, diğer vücut proteinleri gibi protein metabolizmasına tabidir.

ATG-FRESENIUS S’nin yan ömrü yaklaşık 14 gün olup (7 gün süreyle 4 mg/kg/gün dozaj durumunda) doza ve uygulama süresine bağlı olarak bu süre 4 ile 45 gün arasında değişebilir.

Literatür araştırmalan, T-hücre spesifik antikorlann total tavşan IgG’ine kıyasla daha hızlı elimine edildiğini göstermektedir.

Farmakokinetik veriler toksikolojik çalışmalann toksikokinetik bölümlerinden elde edilmiştir. ATG-FRESENIUS S hızlı absorbe edilir ve eliminasyonu yavaştır. Sistemik maruz kalış, tümdoz düzeylerinde orantılı olmuş ve tekrarlanan dozlarda, cinsiyete göre değişmeksizin,artmıştır. Prednisolon ile arasında herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik toksikoloji çalışmaları kapsamında ATG-FRESENIUS S’nin tek-doz çalışması tavşanlarda, cynomolgus maymunlarında ve rhesus maymunlarında; tekrarlanan-doz çalışmasıise rhesus maymunlarında araştırılmıştır. ATG-FRESENIUS S’ye karşı tolerans iyidir.Gözlemlenen bu etkilerin bazıları ATG-FRESENIUS S’nin, immünosupresyon ve, başta T-lenfositler olmak üzere, lenfosit sayısında belirgin düşüş şeklinde kendini gösteren spesifikfarmakodinamik etkisinden kaynaklanmaktadır. Yüksek dozlarda (250 ile 300 mg/kg), rhesusmaymunlarında anafılaktik reaksiyonlar gözlenmiştir. Prednisolon ile birlikte uygulanmasıATG-FRESENIUS S’nin toksisitesini azaltmıştır. Serum hastalığı görülmemiş ve klinikbelirtilerde ATG-FRESENIUS S’nin tek başına uygulandığı duruma kıyasla belirgin birdüzelme olmuştur.

Kedilerde yapılan bir güvenlilik farmakolojisi çalışmasında MSS, kardiyovasküler veya solunum sistemleri üzerinde bir etki görülmemiştir.

Genotoksik aktivite, bölgesel tahrişler ve anti-glomerular bazal membran antikorları gözlemlenmemiştir. Karsinojenite veya reprodüktif toksisite çalışmaları yapılmamıştır.