5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif beta2-adrenoreseptör agonisti.

ATC kodu: R03AC13

Formoterol güçlü seçici bir beta2-adreneıjik uyarıcıdır. Geri dönüşlü soluk yolu tıkanmaları olan hastalarda bronkodilatör bir etki gösterir. Etkisi çabuk (1-3 dakika içinde) başlar ve inhalasyondan 12 saat sonra hala belirgindir. Terapötik dozlarda, kardiyovasküler etkileri önemsizdir ve arasıra görülür.

Formoterol pasif olarak duyarlı hale getirilen insan akciğerlerinden lökotri eni erin ve histaminin salıverilmesini inhibe eder. Hayvanlarda yapılan deneylerde, ödemin ve iltihap hücrelerinin toplanmasının inhibisyonu gibi bazı antienflamatuvar özellikler gözlenmiştir.

Kobay trakeasında in vitro çalışmalar; rasemik formoterolün ve bunun (R,R)- ve (S,S)-enantiomerlerinin, ileri derecede selektif beta2-adrenoseptör agonistleri olduklarını göstermiştir. (R,R)- enanti om eri erinden 800-1000 kat daha az potent olan (S, S)- enantiomeri, (R,R)- enantiomerlerinin trakea düz kası üzerindeki aktivitesini etkilemez. Enantiomerlerden herhangi birinin rasemik karışıma tercih edilmesini gerektirecek herhangi bir farmakolojik neden yoktur.

İnsanda, inhale edilen aleıjenlerin, egzersizin, soğuk hava, histamin ve metakolinin neden olduğu bronkospazmı önlenmede formoterolün etkili olduğu gösterilmiştir.

Aerosol inhaler ile günde iki defa 12 mikrogram ve günde iki defa 24 mikrogram dozlarda inhale edilen formoterolün, stabil kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda hızlı etki ile bronkodilatasyon sağladığı, etkisinin en az 12 saat sürdüğü ve “ Saint George Solunum Yolu Anketi” sonucuna göre yaşam kalitesi açısından kişisel faydayı beraberinde getirdiği gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ATİMOS’un teropötik doz aralığı günde iki kez 12-24 mikrogramdır. Formoterolün plazma farmakokinetiği verileri sağlıklı gönüllülerde önerilen doz aralığından daha yüksek dozlar ve KOAH hastalarında terapötik dozların inhale edilmesi ile derlenmiştir. İdrarda saptanan ve sistemik maruziyetin dolaylı bir göstergesi olarak kullanılan değişime uğramamış formoterol düzeyleriyle, plazmadaki ileç farmakokinetiği verileri arasında korelasyon vardır. İdrar ve plazma için hesaplanan eliminasyon yarı ömürleri birbirine yakındır.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde formoterol fumaratın 120 mikrogramlık tek bir doz inhalasyonunu takiben, formoterol hızla plazmaya geçerek inhalasyonunu izleyen 5 dakika içerisinde maksimum konsantrasyon olan 266 pmol/Fye ulaşmıştır. 12 hafta boyunca günde iki defa 12 veya 24 mikrogram formoterol fumarat ile tadavi edilen KOAH hastalarında inhalasyondan 10 dakika, 2 saat ve 6 saat sonraki ortalama plazma formoterol konsantrasyonları; sırasıyla, 11.5-25.7 ve 23.3-50.3 pmol/1 arasında değişmiştir.

Formoterol ve/veya (R,R) ve (S,S) enantiomerlerinin kümülatif üriner itrahım araştıran çalışmalar, dolaşımdaki formoterol miktarının inhale edilen doz ile orantılı olarak arttığını göstermiştir (12-96 mikrogram).

Uygulama formoterol hacminin %90’a kadar olan kısmının yutulması ve gastrointestinal sistemden emilmesi muhtemeldir. Bu oral formülasyonun farmakokinetik özelliklerinin büyük ölçüde inhalasyon yoluyla uygulanan içinde geçerli olduğu anlamına gelir.

300 mikrograma kadar olan oral formoterol fumarat dozları gastrointestinal sistemden hızla emilir. Oral alımı takiben 0.5-1 saat sonra, değişmemiş maddenin doruk plazma derişimlerine ulaşılır. 80 mikrogramlık dozun, %65’i veya daha fazlası emilir.

12 hafta süreyle günde 2 defa 12 mikrogram veya 24 mikrogram inhalasy onundan sonra idrarla atılan, değişikliğe uğramamış formoterol düzeyleri, astım hastalarında %63 ve %73 (ilk dozla son doz karşılaştırıldığında), KOAH hastalarında %19 ve %38 arasında değişen oranlarda yükselmiştir. Bu veriler, tekrarlanan dozlarda kullanılan formoterolün plazmada sınırlı olarak biriktiği izlenimini vermektedir. Tekrarlayan dozlardan sonra enantiomerlerden birinin, diğerinden daha fazla biriktiğine tanık olunmamıştır.

İnhale edilen diğer ilaçlar için bildirildiği üzere inhaler aracılığıyla kullanılan formoterol dozunun çok büyük bölümü yutulmakta ve daha sonra gastrointestinal kanaldan emilmektedir. ³H işaretlenmiş 80 mikrogram formoterolün, iki gönüllüye oral olarak verilmesinin ardından dozun en az %65’i emilmiştir.

Dağılım:

Formoterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı % 61-64’tür. Bunun önemli kısmı (%34) insan serum albüminine bağlanır. Terapötik dozlar ile erişilen konsantrasyon aralığında bağlanma yerlerinde doyma olmaz.

Biyotransformasvon:

Formoterol başlıca metabolizma ile elimine edilir; doğrudan glukuronidasyon biyotransformasyonun ana yoludur. Glukuronidasyonun izlediği O-dimetilasyon, diğer bir biyotransformasyon yoludur. Formoterolün sülfat konjügasyonu ve ardından yine sülfat ile konjügasyonunun gerçekleştiği deformilasyon, minör metabolik yollardır. Formoterolün glukuronidasyonunu (UGT1A1,1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 ve 2B15) ve Q-demetilasyonunu (CYP2D6, 2C19, 2C9 ve 2A6) çok sayıda izoenzim katalizör rolünü oynuyor olması formoterol metabolizmasındaki spesifik bir izoenzimin inhibisyonu üzerinden ilaç-ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olduğu izlenimini vermektedir. Terapötik dozlarla elde edilen konsantrasyondaki formoterol, sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmemiştir veya indüklememiştir

Eliminasvon:

12 hafta boyunca günde 2 defa 12 veya 24 mikrogram formoterol fumarat ile tedavi edilen astım ve KOAH hastalarında, verilen dozun sırasıyla yaklaşık %10 ve %7’si değişikliğe uğramamış olarak idrarda saptanmıştır. İdrardaki değişikliğe uğramamış formoterolün; 12 -120 mikrogram arasında değişen tek dozlarının verildiği sağlıklı gönüllülerdeki ve tek ve tekrarlanan dozlar kullanan astım hastalarındaki %40’mın (R,R), %60’ı (S,S)-enantiomeri olduğu görülmüştür.

İlaç ve matabolitleri vücuttan tamamen atılırlar; bir oral dozun yaklaşık 2/3’si idrarla ve 1/3 ’i feçesle atılır. Kandaki formoterolün renal klerensi 150ml/dakikadır.

Sağlıklı gönüllülerde 120 mikrogram tek doz formoterol fumarat inhalasyonundan sonra, idrarla atılma oranlarından hesaplanan, plazmadaki eliminasyon yarı-ömrü, formoterolde 10 saat (R,R) ve (S,S)-enantiomerlerinin ise sırasıyla 13.9 ve 12.3 saat ölçülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum hakkında mevcut veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/böbrek yetmezliği:

Formoterolün karaciğer veya böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pedivatrik popülasvon:

5-12 yaş grubundaki çocuklara 12 hafta boyunca inhalasyon yoluyla günde iki defa 12 veya 24 mikrogram formoterol fumarat verilerek yapılan bir çalışmada; değişime uğramaksızın idrarla atılan formoterol miktarı, ilk dozdan sonrakine kıyasla %18 ile %84 arasında değişen oranda artmıştır. Çocuklardaki birikim, erişkin hastalardakinden farklı olmamış ve %63 ile %73 arasında değişen bir oranda artmıştır (bkz.Emilim). İncelenen çocuklarda verilen formoterol dozunun yaklaşık %6’sı, değişmemiş formoterol olarak idrarda bulunmuştur.

Geriyatrik popülasvon:

Formoterolün yaşlı hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Cinsiyet:

Formoterol farmakokinetiği, hastaların kilosuna göre düzeltildikten sonra, erkeklerle kadınlar arasında, istatistiksel anlama sahip fark göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutaj eni site:

Deneysel bitiş noktalan geniş bir alanı kapsayan mutaj enik etki testleri yapılmış: hiçbir in vitro ve in vivo testte genotoksik etki bulunmamıştır.

Karsinoj eni site:

Sıçanlarda, ve farelerde yapılan iki yıllık çalışmalarda, herhangi bir karsinoj enik potansiyel görülmemiştir. Çok yüksek dozda muamele edilmiş erkek farelerde selim adrenal subkapsüler hücre tümörleri görülme sıklığı hafifçe yüksek bulunmuştur. Ancak bu bulgu, yüksek dozlarda dişi genital organındaki selim düz kas tümörlerinin ve her iki cinsiyette görülen karaciğer tümörlerinin görülme sıklığında artış şeklinde patolojik değişikliklerin olduğu ikinci bir fare çalışmasında görülmemiştir.

Çeşitli doz aralıklarında sıçanlarda yapılan iki çalışmada, mezovariyal leyomiyomlarda artış görülmüştür. Bu selim neoplazmalar sıçanların beta2-adreneıjik ilaçların yüksek dozları ile uzun süreli tedavisinde genellikle görülürler. Över kistleri ve selim granulosa/tekal hücreli tümörlerde de artış görülmüştür; beta agonistlerin sıçanlarda överlere, çok muhtemelen kemiricilere has olan, etkileri olduğu bilinmektedir. Daha yüksek dozların kullanıldığı birinci çalışmada bildirilen diğer birkaç tip tümör, kontrol grubundakilere benzer sıklıkta görülmüş ve daha düşük doz kullanılan çalışmalarda görülmemiştir.

Tümör sıklıklarının hiçbiri ikinci çalışmada kullanılan en düşük doz (insanlarda formoterolün tavsiye edilen maksimum dozundan beklenenden 10 kat daha yüksek sistemik düzeye yol açan bir doz) da istatistiksel olarak anlamlı bir dereceye yükselmemiştir.

Bu bulgulara ve mutaj enik potansiyelinin olmamasına dayanarak, formoterolün terapötik dozlarda kullanımının karsinojenik bir riski olmadığı hükmüne varılmıştır.