5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Psikoanaleptik, Selektif Noradrenalin Reuptake İnhibitörleri ATC kodu: N06BA09

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Atomoksetin yüksek derecede seçici ve güçlü bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup bu etki mekanizmasının serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudanetkilemediği kabul edilmektedir. Atomoksetin, diğer noradreneıjik reseptörler veya diğernörotransmiter taşıyıcıları veya reseptörlerine karşı minimal bir afıniteye sahiptir.Atomoksetinin iki majör oksidatif metaboliti vardır: 4-hidroksiatomoksetin ve N-desmetilatomoksetin. 4-hidroksiatomoksetin, bir noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olanatomoksetine eşdeğer potense sahiptir ancak atomoksetinden farklı olarak bu metabolitserotonin taşıyıcısı üzerinde inhibitör aktivite de göstermektedir. Bununla beraber, 4-hidroksiatomoksetinin büyük çoğunluğu plazmada çok daha düşük konsantrasyonlardabulunacak kadar (hızlı metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %1.0’i ve yavaşmetabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %0.1’i) metabolize olduğundan, butaşıyıcı üzerindeki herhangi bir etkinin minimum olması beklenir. N-desmetilatomoksetin,atomoksetin ile kıyaslandığında oldukça az farmakolojik aktiviteye sahiptir. Hızlı metabolizeedenlerde plazmada daha düşük konsantrasyonlarda ve kararlı durumdaki yavaş metabolizeedenlerde ana ilaçla benzer konsantrasyonlarda bulunur.

Atomoksetin, bir psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde, atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanımpotansiyeli çalışmasında atomoksetin, stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğinidüşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkili bulunmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik 6 yas ve üzeri çocuklar ve ergenler:

Atomoksetin, DEHB olan 5000’i aşkın çocuk ve ergen üzerinde yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin DEHB tedavisindeki akut etkililiği başlangıçta 6 ila 9 haftasüreli, altı randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB’nin belirtive semptomları, Atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar için başlangıçtan sonnoktaya kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Altıçalışmanın her birinde atomoksetin DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboyagöre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur.

Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkililiği 400’ün üzerindeki çocuk ve ergenlerde öncelikli olarak Avrupa’da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü birçalışma ile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylıkçift-kör, plasebo kontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranıatomoksetin ve plaseboda sırasıyla %18.7 ve %31.4’tür. 1 yıllık atomoksetin tedavisininardından 6 ay daha atomoksetin kullanan hastalarda nüks daha az görülmüş ya da aktiftedaviden plasebo kullanımına geçenlerde kısmi semptomların tekrar görülmesi %2’ye kıyasla%12 olmuştur. Çocuklar ve ergenlerde uzun süreli tedavi boyunca, devam eden tedavininperiyodik değerlendirmesi yapılmalıdır.

Atomoksetin günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte/akşam erken saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulananAtomoksetinin, plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarakanlamlı derecede daha fazla bir azalma sağladığı öğretmenler ve aileler tarafındandeğerlendirilmiştir.

Aktif Komparatör Çalışmalar

Atomoksetinin standart uzatılmış-salımlı metilfenidattan daha az etkin olmadığını test etmek için yapılan 6 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup pediyatrik çalışmasında, atomoksetinekıyasla uzatılmış-salımlı metilfenidatın daha üstün cevap oranlarıyla ilişkili olduğugösterilmiştir. Cevap veren olarak sınıflandırılan hastaların yüzdesi %23.5 (plasebo), %44.6(atomoksetin) ve % 56.4 (metilfenidat)’tır. Atomoksetin ve metilfenidatın her ikisi deistatistiksel olarak plaseboya göre daha üstün olup, metilfenidat istatistiksel olarakatomoksetine göre daha üstündür (p=0.016). Ancak, bu çalışma uyarıcılara cevap vermeyenhastaları içermemektedir.

Yetişkin Popülasvon:

Atomoksetin DEHB için DSM-IV diyagnostik kriterine uygun olan 4800’den fazla yetişkinde yapılan çalışmalarda araştırılmıştır. Atomoksetinin yetişkinlerin tedavisindeki akut etkililiğisüreleri 10-16 hafta arasında değişen 6 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmadasaptanmıştır. DEHB’nin belirti ve semptomları atomoksetin ve plasebo ile tedavi edilenhastalar için başlangıçtan sonlamın noktasına kadar olan ortalama değişikliklerinkarşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. 6 çalışmanın her birinde atomoksetinin DEHB belirtive semptomlarının azalması açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecedeüstün olduğu saptanmıştır (Tablo A). Atomoksetin ile tedavi edilen hastalar, 6 akutaraştırmanın tümünde, sonlamın noktasında plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla klinikglobal izlem - şiddeti (CGI-S) açısından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyükdüzelme ve DEHB ile ilişkili işlevselliğin değerlendirildiği 3 akut araştırmanın tümünde, buölçekte istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük düzelme göstermiştir (Tablo A). Uzundönemdeki etkililik altı ay süreli, plasebo kontrollü 2 araştırmada doğrulanmış, ancak üçüncüaraştırmada bu durum gösterilmemiştir (Tablo A).

Tablo A Plasebo Kontrollü Araştırmalar İçin Etkililik Ölçümlerindeki Ortalama Değişiklikler

Kısaltmalar: AAQoL = Yetişkin DEHB Yaşam Kalitesi Toplam Skoru; AISRS = Yetişkin DEHB Araştırmacı Semptom Değerlendirme Ölçeği Toplam Skoru; ATX = atomoksetin; CAARS-Inv:SV =Conners Yetişkin DEHB Değerlendirme Ölçeği, Araştırmacı Tarafından Değerlendirilen, taramaversiyonu Toplam DEHB Semptom Skoru; CGI-S = Klinik Global İzlem- Şiddeti; LOCF = ileriyetaşman son gözlem; PBO = plasebo.

^a DEHB semptom ölçekleri; LYBY Araştırması için gösterilen sonuçlar, AISRS ile elde edilmiştir; diğer tüm araştırmalara ait sonuçlar CAARS-Inv:SV ile elde edilmiştir.

Başlangıç sonrası ölçümü olmayan hastalar (yani tedavi edilen tüm hastalar) için ileriye taşman başlangıç gözlemi yönteminin kullanıldığı duyarlılık analizlerinde, sonuçların TabloA’da gösterilen sonuçlarla tutarlı olduğu belirlenmiştir.

Altı akut araştırmanın tümünde ve başarılı uzun dönemli araştırmaların her ikisinde elde edilen klinik olarak anlamlı yanıt analizlerinde, çeşitli öncül ve post hoc tanımlar kullanılarak,atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki yanıt oranlarının, tutarlı bir biçimde plasebo iletedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek olduğusaptanmıştır (Tablo B).

Tablo B Toplu Olarak Değerlendirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Yanıt Kriterlerini Karşılayan Hasta Sayısı (n) ve Oranı

^aAşağıda belirtilenler dışında, Tablo B’deki tüm çalışmaları içermektedir: Akut CGI-S yanıt analizinde, komorbid bozuklukları olan hastalarda yapılan 2 çalışma (LYBY, LYDQ) kapsam dışıbırakılmaktadır; Akut CAARS yanıt analizinde, CAARS’ın uygulanmadığı 1 çalışma (LYBY) kapsamdışı bırakılmaktadır.

Akut çalışmalardan ikisinde DEHB ve komorbid alkolizmi ya da sosyal anksiyete bozukluğu olan hastalar araştırılmış ve her iki çalışmada da DEHB semptomları düzelmiştir. Komorbidalkol kötüye kullanımı olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin ile plaseboarasında alkol kullanma davranışı açısından farklılık ortaya çıkmamıştır. Komorbidanksiyetesi olan hastaların dahil edildiği çalışmada, atomoksetin tedavisi ile komorbidanksiyete bozukluğu kötüleşmemiştir.

Atomoksetinin semptom yanıtının sürdürülmesindeki etkililiği, 24 haftalık ilk aktif tedavi döneminden sonra, klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine (hem CAARS-Inv:SV, hem deCGI-S skorlarında düzelme ile tanımlanmıştır) uygun olan hastaların 6 aylık ilave bir çift körtedavi döneminde, atomoksetin ya da plasebo uygulanmak üzere randomize edildiği birçalışmada gösterilmiştir. Atomoksetin ile tedavi edilen hastalarda, altı ayın sonunda devameden klinik olarak anlamlı yanıt kriterlerine uygun olan hasta oranının plasebo ile tedaviedilen hastalara kıyasla daha yüksek olduğu saptanmıştır (%64.3’e karşı %50.0; p=0.001).Atomoksetin ile tedavi edilen hastalardaki işlevselliğin, plasebo ile tedavi edilen hastalarakıyasla, üç ay arayla (p=0.003) ve 6 ay arayla (p=0.002) uygulanan Yetişkin DEHB YaşamKalitesi Ölçeği (AAQoL) toplam skorundaki ortalama değişikliğin daha düşük olmasıylagösterildiği üzere, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha iyi devam ettiği gösterilmiştir.

QT/QTc çalışması

Günde 2 kez 60 mg’a kadar atomoksetin verilen CYP2D6 yavaş metabolize eden sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen QT/QTc çalışmasında maksimum beklenen konsantrasyonlardaatomoksetinin QTc üzerindeki etkisinin plasebodan anlamlı derecede farklı olmadığıgösterilmiştir. Atomoksetin konsantrasyonunun artmasıyla QTc aralığında hafif bir yükselmesaptanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir.

Emilim:

Atomoksetin, oral uygulama sonrasında hızla ve neredeyse tamamen emilerek dozdan yaklaşık 1-2 saat sonra ortalama maksimum gözlenen plazma konsantrasyonuna (C_maks) ulaşır.Oral uygulamayı takiben atomoksetinin mutlak biyoyararlanımı, ilk geçiş metabolizmasındakiküçük bireysel farklılıklara bağlı olarak %63 ile %94 arasında değişmiştir. Atomoksetin aç yada tok karnına uygulanabilir.

Dağılım:

Atomoksetinin dağılımı yaygındır ve başlıca albumin olmak üzere büyük ölçüde (%98) plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon:

Atomoksetin, CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden biyotransformasyona uğrar. Beyaz ırkın yaklaşık %7’sinin oluşturduğu, bu yolağın aktivitesi azalmış kişilerde (yavaş metabolizeedenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksekatomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Yavaş metabolize edenler için, hızlımetabolize edenlere kıyasla atomoksetine maruziyet (EAA) değeri yaklaşık 10 kat ve C_ss,_maksdeğeri yaklaşık 5 kat daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin olarak oluşan majör oksidatifmetabolit hızlıca glukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin atomoksetine eşdeğerpotense sahiptir ancak plazmada daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. Her ne kadar 4-hidroksiatomoksetin esasen CYP2D6 tarafından oluşsa da, CYP2D6 aktivitesinden yoksunkişilerde 4-hidroksiatomoksetin diğer çeşitli sitokrom P450 enzimleri tarafından daha düşükbir hızda oluşturulur. Atomoksetin, terapötik dozlarda CYP2D6’yı inhibe etmemiştir veyaindüklememi ştir.

Sitokrom P450 Enzimleri: Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 ve CYP2C9’u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı inhibisyonuna ya da indüksiyonuna nedenolmaz.

Eliminasvon:

Atomoksetinin oral uygulamadan sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü hızlı metabolize edenlerde 3.6 saat ve yavaş metabolize edenlerde 21 saattir. Atomoksetinçoğunlukla idrarla esasen 4- hidroksiatomoksetin-O-glukuronat şeklinde atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Atomoksetinin farmakokinetiği çalışılan birçok dozda hızlı ve yavaş metabolize edenlerde lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği atomoksetin klerensinde azalmaya neden olur. CYP2D6’sı hızlı metabolize edici olan aynı genotipteki sağlıklı kişilere kıyasla ana ilaç maruziyeti ortaderecede karaciğer yetmezliği olanlarda 2 kat ve ağır karaciğer yetmezliği olanlarda 4 katdaha fazla ve yarılanma ömrü daha uzundur. Orta derecede veya ağır karaciğer yetmezliği(Child-Pugh Sınıf B ve C) olan hastalarda başlangıç ve hedef dozlar ayarlanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:

Son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde atomoksetinin ortalama plazma konsantrasyonları sağlıklı kişilere kıyasla, C_maks (%7 fark) ve EAA₀./ (yaklaşık %65 fark)artışları ile de gösterildiği üzere genellikle daha yüksek olmuştur. Vücut ağırlığına göre birdüzeltme yapıldıktan sonra, iki grup arasındaki farklar minimize edilmiştir. Atomoksetin vemetabolitlerinin farmakokinetiği, son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde doz ayarlamasınagerek olmadığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinoj eni site veya üreme gelişme çalışmalarına dayalı olan preklinik veriler, insanlara yönelik özel bir tehlikeortaya koymamıştır.

Klinik olmayan çalışmalarda kullanılan hayvanların maksimum tolere ettiği dozlar, CYP2D6 yavaş metabolize eden hastalarda maksimum tavsiye edilen günlük dozlardakine benzer veyabiraz daha yüksek atomoksetin maruziyetine (türler arasındaki metabolik değişikliklerlekombine edildiğinde ve ilacın klinik (ya da aşırı farmakolojik) cevabı ile zorunlu kıldığı dozsınırlamalarına bağlı olarak) yol açar.

Atomoksetinin büyüme, davranış ve cinsel gelişim üzerine etkilerini değerlendirmek için genç sıçanlar üzerinde bir çalışma yapılmıştır. Vajinal gelişme (tüm dozlarda) ve prepusiyalayrılmanın başlamasında (günde >10 mg/kg) hafif gecikmeler ve epididimal ağırlık ve spermsayısında (günde > 10 mg/kg) hafif azalmalar görülmüştür; ancak fertilite veya üremeperformansı üzerine bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlar için önemibilinmemektedir.

Gebe tavşanlar, organojenez dönemi boyunca gavaj yolu ile günde 100 mg/kg atomoksetin ile tedavi edilmiştir. Bu dozda, 3 çalışmadan birinde, canlı fetüslerde azalma, erkenrezorpsiyonda artış, atipik orijinli karotis arter ve subklavyen arter eksikliği görülmesıklığında hafif artışlar gözlenmiştir. Bu bulgular hafif matemal toksisiteye neden olandozlarda gözlenmiştir. Bu bulguların görülme sıklığı eski kontrol değerleri dahilindedir. Bubulgular için etkinin gözlenmediği doz günlük 30 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda günlük 100mg/kg dozda serbest EAA, insanlarda günlük maksimum 1.4 mg/kg dozun yaklaşık 3.3 katı(CYP2D6’yı hızlı metabolize edenler) ve 0.4 katı (CYP2D6’yı yavaş metabolize edenler)olmuştur. Üç tavşan çalışmasından birindeki bulgular şüpheli olup, insanlar için anlamlılığıbilinmemektedir.