İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilikprofilinin özeti

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağrısı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve c. Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı).

b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi

Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedaviedilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilİk profillerikarşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafılaktoit reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: Transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alman ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavİr ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c. Seç İlmiş advers etkilerin tanımı

Laboratuvar test anormallikleri

Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5’inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % 1,’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ileNÜS (Normal Üst Sınır)’tn ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % Tinden azında aibumln değeri < 2,5 mg/dl, % 2’sinde amilaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 Tinde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazlaolmuştur. % Tinden azında platelet sayısı 50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4’ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS’ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların % 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında platelet sayısı50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4’ünde NÜS’ün >10katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençli hastalardayapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2’sinde ve lamivudin iletedavi edilen hastaların %1 Tinde NÜS’ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT yükselmeleriortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğuvakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki > 2logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodikolarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatıt B’de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Nükleosİd-naif hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6’sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10’unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleosid-naif hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86’sı (24/28) HBeAg negatif hastalardameydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitlisayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların%1 Tinde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavisonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d. Diğer özel popiilasyonlar

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim: hastaların 1 mg/gün entekavir (n -102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlilik profilideğerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisi gören hastalarda h. Adversreaksiyonların tablolu listesfne ilave olarak bir advers reaksiyon gözlenmiştir [kanda bikarbonatdüşüşü (%2)]. Çalışmanın kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş. (23/102), ölüm nedenleri, bupopülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellülerkarsinoma (HCC) oranı %12 (12/102) dir. Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı vekümülatif sıklıkları %69’du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers etkigeliştirme riskleri daha fazlaydı (Bkz. Bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS’ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesigörülmemiştir ve hastaların 1%’inin ALT’ları başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş vetotal bilirubinleri de NÜS’ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30’ununalbumin düzeyleri 2.5 g/dl’dan daha az, % 10’unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazlaolmuş, %20’sinin trombositleri 50,000/mm³’ün altına düşmüştür.

H1V ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:

Entekavirin lamivudin içeren HA ART (yüksek aktİviteli antİretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki H1V/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBVhastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur {Bkz. Bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25’i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların - %5’İ) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:tufam@titck.gov.tr: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)