5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, uzun etkili insülinler ve analogları, enjektabl.

ATC Kodu: A10AE04

BASAGLAR, biyobenzer bir üründür.

Etki mekanizması

İnsülin glaıjin nötral pH’de düşük çözünürlük göstermek üzere tasarlanmış bir insan insülin analoğudur. İnsülin glarjin, BASAGLAR enjeksiyonluk çözeltinin asidik pH’da (pH 4’te)tamamen çözünür. Subkütan enjeksiyonu takiben, asidik çözeltinin nötralleşmesi sonucuoluşan mikroçökeltiler sürekli, az miktarda, düzgün, pikler içermeyen uzun etki süreli veöngörülebilir konsantrasyon/zaman profiline sahip insülin glaıjin salıverilmesine yardımcıolur.

İnsülin glaıjin Mİ ve M2 olmak üzere 2 aktif metabolite metabolize olur. (bkz. bölüm 5.2) İnsülin reseptörüne bağlanma

In vitro çalışmalar, insülin glarjin ile Mİ ve M2 metabolitlerinin insan insülin reseptörüne afınitesinin insan insülini ile benzer olduğunu göstermektedir.

IGF-1 reseptörüne bağlanma: İnsülin glaıjinin insan IGF-1 reseptörüne afınitesi insan insülinin afınitesinden yaklaşık 5 ila 8 kat daha fazladır (ancak IGF-l’in afınitesindenyaklaşık 70 ila 80 kat daha düşüktür), oysa Mİ ve M2 IGF-1 reseptörüne insan insülininekıyasla biraz daha düşük afıniteyle bağlanmaktadır.

Tip I diyabetik hastalarda gözlenen toplam terapötik insülin konsantrasyonu (insülin glarjin ve metabolitleri), IGF-1 reseptörünün yarı maksimal işgali ve sonrasında IGF-1 reseptörütarafından başlatılan mitojenik-proliferatif yolağın aktivasyonu için gerekenden belirginolarak daha düşüktür. Endojen IGF-l’in fizyolojik konsantrasyonları mitojenik-proliferatifyolağı aktive edebilir; ancak, BASAGLAR tedavisi dahil olmak üzere insülin tedavisindebulunan terapötik konsantrasyonlar IGF-1 yolağını aktive etmek için gereken farmakolojikkonsantrasyonlardan belirgin olarak daha düşüktür.

Farmakodinamik etkiler

İnsülin glaıjin de dahil olmak üzere insülinin birincil etkisi glukoz metabolizmasının düzenlenmesidir. İnsülin ve analogları, özellikle iskelet kası ve yağ tarafından periferikglukoz alimim uyararak ve hepatik glukoz üretimini inhibe ederek kan glukoz düzeylerinidüşürürler. İnsülin, adipositte lipolizi inhibe eder, proteolizi inhibe eder ve protein senteziniartırır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, aynı dozlarda verildiğinde, intravenöz insülin glarjin ve insan insülininin eşit etki gücüne sahip olduğu gösterilmiştir. Tüm insülinlerde olduğu gibi,insülin glaıjinin etki süresi fiziksel aktivite ve diğer değişkenlerden etkilenebilmektedir.

Sağlıklı bireylerde veya tip 1 diyabeti olan hastalarda yapılan öglisemik klemp çalışmalarında, subkütan uygulanan insülin glarjinin etkisinin başlangıcı, insan NPHinsülinine kıyasla daha yavaş, etki profili düz, piksiz ve etkisi daha uzundur.

Aşağıdaki grafik hastalarda yapılan çalışmanın sonuçlarını göstermektedir.

Gözlem dönemi sonu

Şekil 1: Tip I Diyabet hastalarında aktivite profili

* Sabit plazma glukoz düzeyleri sağlamak üzere infüzyon yapılan glukoz miktarı olarak belirlenmiş (saat başı ortalama değerler)

İnsülin glaıjinin daha uzun süreli etkisi, daha yavaş olan absorpsiyon hızıyla doğrudan ilişkilidir ve günde tek doz uygulamayı desteklemektedir. İnsülin glarjin gibi insülin veinsülin analoglarının etki süresi farklı bireylerde ya da bireyin kendisinde belirgindeğişkenlik gösterebilir.

Bir klinik çalışmada, intravenöz uygulanan insülin glaıjin ve insan insülininden sonra hipoglisemi semptomları veya karşı-düzenleyici hormon yanıtları hem sağlıklı gönüllülerdehem de tip 1 diyabeti olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Klinik güvenlilik ve etkililik

Tip 2 diyabeti olan 1024 hastada günde tek doz insülin glarjinin diyabetik retinopati üzerindeki etkileri açık-etiketli 5 yıllık NPH (günde iki doz) kontrollü bir çalışmadadeğerlendirildi. Diyabetik retinopatinin erken tedavi çalışmasında (ETDRS), derecesi 3 veyaüzerindeki basamakta retinopatisi olan bu hastaların retinopati ilerlemesi fundus fotografısiile incelendi. BAS AĞLAR ile NPH insülin karşılaştırıldığında, diyabetik retinopatininilerlemesinde anlamlı bir farklılık görülmedi.

ORIGIN çalışması (Başlangıç Glaıjin Müdahalesi ile Sonuçların Azaltılması) çok merkezli,randomize, 2x2 faktöriyel tasarımlı, bozulmuş açlık glukozu (IFG) veya bozulmuşglukoz toleransı (IGT) olan (katılımcıların %12’si) veya 1 veya daha az oral antidiyabetikilaç kullanan tip 2 diyabetli (katılımcıların %88’i) yüksek kardiyavasküler riskli 12,537katılımcıda yapılmıştır. Katılımcılar açlık kan şekeri 95 mg/dl veya altında olacak şekildetitre edilmiş insülin glaıjin (n=6264) veya standart bakım (n=6273) almak üzere randomizeedilmişlerdir (1:1).

Birincil etkililiğe eşlik eden ilk sonuç kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüsün, ya da ölümcül olmayan inmenin ilk meydana geldiği zamandır, veikinci sonuç ise eşlik eden herhangi bir birincil olayın ya da revaskülarizasyon prosedürünün(koroner, karotid, veya periferal), ya da kalp yetmezliği için hastaneye yatışın ilk oluştuğuzamandır.

İkincil sonlamın noktası, tüm nedenlere bağlı mortalite ve birleşik mikrovasküler sonucu içerir.

Standart tedavi ile karşılaştırıldığında insülin glaıjin kardiyovasküler hastalık ve kardiyovasküler mortalite için göreceli riski değiştirmemiştir. Eşlik eden birincil sonuçlardanikisinde, bu sonuçlan kapsayan herhangi bir sonlamın noktası öğesi için; tüm nedenlere bağlıölümler için ya da birleşik mikrovasküler sonuç için insülin glarjin ve standart tedaviarasında farklılık bulunmamaktadır.

Çalışma sonundaki ortalama insülin glaıjin dozu 0.42 U/kg’dır. Başlangıçta katılımcıların HbAlc değeri %6.4’tür ve tedavi sırasında HbAlc ortanca değerleri insülin glarjin grubunda%5.9 ile %6.4 arasında, ve standart tedavi grubunda izlem süresi boyunca %6.2 ile %6.6arasında değişmektedir. Ciddi hipoglisemi (maruz kalınan 100 hasta yılı başına etkilenenkatılımcılar) oranları insülin glaıjin için 1.05 ve standart tedavi grubu için 0.30’dur;doğrulanmış ciddi olmayan hipoglisemi oranlan insülin glaıjin için 7.71 ve standart tedavigrubu için 2.44’tür. 6 yıllık çalışma süresinde, insülin glarjin grubunun %42’sindehipoglisemi gözlenmemiştir.

Son tedavi ziyaretinde vücut ağırlığında başlangıca göre insülin glarjin grubunda ortalama 1.4 kg artış ve standart tedavi grubunda ortalama 0.8 kg azalma görülmüştür.

Pedivatrik popülasvon

Randomize, kontrollü bir çalışmada, yaşlan 6-15 arasında değişen tip 1 diyabetli pediyatrik hastalar (n=349), 28 hafta süreyle bazal-bolus insülin rejimiyle tedavi edildi; her öğündenönce regüler insan insülini uygulandı. İnsülin glarjin günde bir kez yatmadan önce, NPHinsan insülini günde bir veya iki kez uygulandı. Her iki tedavi grubunda glikohemoglobin vesemptomatik hipoglisemi insidansı üzerinde benzer etkiler gözlendi. Bununla beraber, insülinglaıjin grubunda açlık plazma glukozunda başlangıç değerine göre gözlenen düşüş, NPHgrubuna kıyasla daha fazla oldu. İnsülin glarjin grubunda gözlenen hipoglisemi de dahahafifti. Bu çalışmada insülin glaıjinle tedavi edilen hastaların 143’ü, ortalama takip süresi 2yıl olan kontrolsüz devam çalışmasında insülin glarjinle tedaviye devam etti. İnsülin glaıjinletedavinin uzatıldığı bu dönemde, güvenlilikle ilgili yeni bir uyarı işareti saptanmadı.

Yaşlan 12-18 arasında değişen, tip 1 diyabetli 26 ergenin dahil edildiği çaprazlamalı bir çalışmada, insülin glaıjin + insülin lispro, NPH + regüler insan insüliniyle karşılaştınldı. Herbir tedavi, rastgele sıra ile 16 hafta süreyle uygulandı. Yukanda tanımlanan pediyatrikçalışmada olduğu gibi bu çalışmada da, başlangıç değerine kıyasla açlık plazma glukozundagözlenen azalma, insülin glarjin grubunda NPH grubundan daha fazlaydı. HbAlc’debaşlangıç değerine göre gözlenen değişiklikler her iki tedavi grubunda benzer bulundu.Bununla birlikte, gece boyunca kaydedilen kan glukozu değerleri, insülin glaıjin/lisprogrubunda, NPH/regüler grubuna kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti (ortalama en düşüknokta sırasıyla 5.4 mM’ye karşılık 4.1 mM). Buna paralel olarak, noktümal hipoglisemiinsi dansları insülin glaıjin/lispro grubunda %32, NPH/regüler grubunda %52 olarak saptandı.

Yaşlan 2-6 arasında değişen tip 1 diabetes mellituslu 125 çocuğun dahil edildiği 24 haftalık paralel grup çalışmasında, bazal insülin olarak günde bir kez sabahlan uygulanan insülinglaıjin ve günde bir veya iki kez uygulanan NPH insülin kullanılan çoklu günlük enjeksiyonrejimleri karşılaştırıldı. Her iki gruba da yemeklerden önce bolus insülin verildi.

Tüm hipoglisemilerde insülin glarjinin NPH’a üstünlüğünü göstermeyi amaçlayan birincil hedefe ulaşılamadı ve insülin glaıjin ile hipoglisemi olaylarını artırma trendi gösterdi (insülinglaıjin:NPH oranı (%95 CI)=1.18 (0.97-1.44)). Her iki grupta da glikohemoglobin ve glukozdeğişkenlikleri karşılaştırıldı. Bu çalışmada yeni güvenlilik sinyalleri gözlemlenmedi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı bireylerde ve diyabetik hastalarda, insülin glarjinin subkütan enjeksiyonunu takiben, serum insülin konsantrasyonları insan NPH insülinine kıyasla daha yavaş ve çok daha uzunsüreli absorpsiyon olduğunu ve bir zirve (peak) yapmadığını göstermiştir. Dolayısıyla,konsantrasyonlar insülin glaıjinin farmakodinamik aktivitesinin zaman profiliyle uyumlubulunmuştur. Şekil E deki grafik insülin glarjin ve NPH insülinin zamana göre aktiviteprofilini göstermektedir.

Dağılım:

Günde bir kez enjekte edilen insülin glarjin, ilk dozdan sonraki 2-4 gün içinde kararlı durum düzeyine ulaşır.

Biyotransformasvon:

Diyabetik hastalarda subkutan insülin glaıjin enjeksiyonundan sonra, insülin glaıjin beta zincirinin karboksil ucundan hızla metabolize olarak, iki aktif metabolit olan Mİ (21A-Gly-insülin) ve M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insülin) oluşmaktadır. Plazmada, dolaşımdaki başlıcabileşik Mİ metabolitidir. Ml’in miktarı uygulanan insülin glaıjin dozuyla birlikte artar.Farmakokinetik ve farmakodinamik bulgular, insülin glaıjin ile sub kutan enjeksiyonunetkisinin esas olarak Mİ ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İnsülin glarjin ve M2 metabolitibireylerin büyük çoğunluğunda saptanabilir düzeyde bulunmamıştır ve saptanabildiklerindede konsantrasyonlarının uygulanan insülin glaıjin dozundan bağımsız olduğu bulunmuştur.

Eliminasvon:

İntravenöz yoldan uygulandığında insülin glaıjin ve insan insülininin eliminasyon yanlanma ömrü benzerdir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas ve cinsiyet:

Klinik çalışmalarda yaş ve cinsiyete dayanan alt-grup analizleri, insülin glaıjin ile tedavi edilen hastalarla bütün araştırma popülasyonu karşılaştırıldığında, güvenlilik ve etkililikaçısından herhangi bir farklılık göstermemiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Yaşlan 2-6 arasında değişen tip 1 diabetes mellituslu çocuklardaki farmakokinetik özellikler bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). İnsülin glaıjinle tedavi edilençocuklarda, insülin glaıjinin ve aktif metabolitleri olan Mİ ve M2’nin plazma “çukur” (vadi)düzeyleri ölçülmüş, plazma konsantrasyonu değerlerinin erişkinlerle benzer olduğu ve kronikkullanımda insülin glaıjinin veya metaboliti erinin birikme eğilimi göstermediği saptanmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, azalan insülin metabolizması nedeniyle, insülin ihtiyacı düşebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda, glukoneogenez kapasitesinin ve insülin metabolizmasının azalması nedeniyle, insülin ihtiyacı düşebilir.

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlılarda, böbrek fonksiyonlarının zamanla bozulması, insülin ihtiyacında belirgin bir düşüşe neden olabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili çalışmalar baz alındığındainsanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.