5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler;

Farmakoterapötik grubu: Seçici Kas Gevşetici Bağlayan Ajan ATC kodu: V03AB35

Etki Mekanizması:

Sugammadeks, modifiye bir gama siklodekstrindir. Nöromüsküler blok ajanları rokuronyum ya da vekuronyum ile kompleks oluşturur ve nöromüsküler bağlantıdaki nikotinik reseptörlere bağlanan mevcut nöromüsküler blok ajanın miktarını azaltır. Bu durum, rokuronyum ya da vekuronyumun neden olduğu nöromüsküler bloğun geriye dönmesi ile sonuçlanır.

Sugammadeks, farklı zaman ve derinlikteki rokuronium kaynaklı bloğu (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0.6, 0.9, 1.0 ve 1.2 mg/kg rokuronyum bromür) ve vekuronyum kaynaklı bloğun (idame dozları ile ve idame dozları olmaksızın 0.1 mg/kg vekuronyum bromür) doz cevap çalışmalarında 0.5 mg/kg ile 16 mg/kg arasında değişen dozlarda uygulanmıştır. Bu çalışmalarda belirgin bir doz cevap ilişkisi gözlenmiştir.

Klinik Etkinlik ve Güvenilirlik:

Sugammadeks, rokuronyum ya da vekuronyum bromür uygulamasından sonraki çeşitli zaman noktalarında uygulanabilmektedir:

Rutin Geriye Döndürme - Derin Nöromüsküler Blok:

Pivotal bir çalışmada, hastalar, rokuronyum ya da vekuronyum grubuna randomize edilmiştir. Rokuronyum ya da vekuronyumun son dozundan sonra, 1-2 PTC’ de, randomize olarak 4.0 mg/kg sugammadeks ya da 70 |ig/kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından 0.9’ luk T4/T1 oranının geri kazanımına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:

Rokuronyum ya da Vekuronyum Uygulamasından Sonra Derin Nöromüsküler Blok (1-2 PTC) Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9’ luk T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Rutin Geriye Döndürme - T2’ nin Yeniden Ortaya Çıkması:

Diğer bir pivotal çalışmada, hastalar, rokuronyum ya da vekuronyum grubuna randomize edilmiştir. Rokuronyum ya da vekuronyumun son dozundan sonra, T2’ nin yeniden ortaya çıkması durumunda, randomize olarak 2.0 mg/kg sugammadeks ya da 50 |ig/kg neostigmin uygulanmıştır. Sugammadeks ya da neostigmin uygulamasının başlangıcından 0.9’ luk T4/T1 oranının geri kazanımına kadar geçen süre aşağıdaki gibidir:

Rokuronyum ya da Vekuronyum Uygulamasından Sonra T2’ nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9’ luk T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Rokuronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks ile geriye döndürülmesi, cis-atrakuryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırılmıştır. T2’ nin yeniden ortaya çıkması durumunda, 2.0 mg/kg sugammadeks ya da 50 |g/kg neostigmin dozu uygulanmıştır. Sugammadeks, cis-atrakuryum kaynaklı nöromüsküler bloğun neostigmin ile geriye döndürülmesi ile karşılaştırıldığında rokuronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun geriye döndürülmesini daha hızlı sağlamıştır.

Rokuronyum ya da Cis-atrakuryum Uygulamasından Sonra T2’ nin Yeniden Ortaya Çıkması Durumunda Sugammadeks ya da Neostigmin Uygulamasından 0.9’ luk T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Hızlı Geriye Döndürme:

Süksinilkolin kaynaklı nöromüsküler bloğun geri kazanımına kadar geçen süre (1.0 mg/kg), rokuronyum kaynaklı nöromüsküler bloğun sugammadeks (16 mg/kg, 3 dakika sonra) ile geri kazanımına kadar geçen süre (1.2 mg/kg) ile karşılaştırılmıştır.

Rokuronyum ya da Sugammadeks ya da Süksinilkolin Uygulamasından % 10 T 1 Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Birleştirilmiş analizde, 1.2 mg/kg rokuronyum bromür sonrasında 16 mg/kg sugammadeks için aşağıdaki nöromüsküler bloktaki geri dönüş süreleri bildirilmiştir:

Rokuronyumdan 3 Dakika Sonra Sugammadeks Uygulamasından 0.9, 0.8 ya da 0.7’ lik T4/T1 Oranının Geri Kazanımına Kadar Geçen Süre (dakika)

Güvenilirlik:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Yetişkinlere yapılan intravenöz uygulamayı takiben, sugammadeks, aşağıdaki gibi farmakokinetik parametreler göstermiştir: 2.9 dakikalık dağılım yarı ömrü (t1/2) olan hızlı dağılım fazı; 27 dakikalık dağılım yarı ömrü (t1/2) olan yavaş dağılım fazı; 2.2 saatlik eliminasyon yarı ömrü ve 15 litrelik kararlı hal dağılım hacmi (Vss). Klerensin 91 ml/dk olduğu hesaplanmıştır. Sugammadeks, IV bolus dozu olarak uygulandığında 1 ile 16 mg/kg dozaj aralığında doğrusal bir kinetik sergiler.

Dağılım:

Sugammadeksin kararlı hal dağılım hacmi 15 litredir. Erkek insan plazması ve tüm kan kullanılarak in vitro olarak gösterildiği üzere, ne sugammadeks ne de sugammadeks ve rokuronyum kompleksi plazma proteinleri veya eritrositlere bağlanmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Preklinik ve klinik çalışmalarda, sugammadeksin herhangi bir metaboliti gözlenmemiştir ve eliminasyon yolu olarak yalnızca ürünün değişmeden böbrek yoluyla atıldığı gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Sugammadeksin eliminasyon yarı ömrü (t1/2) 2.2 saattir ve plazma klerensinin 91 ml/dk olduğu tahmin edilmektedir.Bir kütle denge çalışmasında, dozun % 90’ dan fazlasının 24 saat içinde atıldığı gösterilmiştir. En az % 95’ i değişmeden atılan sugammadekse katkı sağlayan dozun % 96’ sı idrarla atılmıştır. Feçes ya da ekspire edilen gaz ile atılım dozun % 0.02’ sinden azdır. Sugammadeksin sağlıklı gönüllülere uygulanması, kompleks halindeki rokuronyumun artan renal eliminasyonu ile sonuçlanmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum

Sugammadeks önerilen doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler: Geriyatrik popülasyon ve böbrek yetmezliği:

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonu olan yaşlı hastalarda kreatinin klerensi (KICI) ile ölçülen farmakokinetik parametreler, popülasyon farmakokinetik (FK) analizi kullanılarak hesaplanmıştır. Veritabanına, 65 ile 91 yaş arasında ve KICI değeri 26 ile 144 ml/dk arasında değişen 51 hasta ile yapılan bir çalışma dahil edilmiştir. Yaşlılardaki kreatinin klerensi,

denkleme göre KICI değerine bağlıdır: CI = 87 ml/dk + 0.61 x (KICI 105.4). Genel olarak yaşlı hastalarda hesaplanan FK parametreleri aşağıda gösterilmiştir:

Pediyatrik popülasyon:

0 ile 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalardaki (n= 51) farmakokinetikler, popülasyon farmakokinetik (FK) analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. 18 yaşın altındaki hastalarda dağılım hacmi ve klerens, denkleme göre yaş ile artmaktadır: CI = 91 ml/dk x e(-00808x(18-yaş)) ve Vss = 14.6 L x e(-0156x(18-yaş)). İki tipik pediyatrik hastaya yönelik FK parametreleri aşağıda özetlenmiştir:

Cinsiyet:

Cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Irk:

Japon ve Asyalı sağlıklı denekler ile yapılan bir çalışmada, farmakokinetik parametrelerde klinik açıdan önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Vücut Ağırlığı:

Yetişkin ve yaşlı hastaların popülasyon farmakokinetik analizi, klerens ve dağılım hacmi ile vücut ağırlığı arasında klinik açıdan önemli bir ilişki ortaya koymamıştır.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

Preklinik veriler, güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite potansiyeli ve üreme toksisitesi, lokal tolerans ya da kan ile geçimlilik ile ilgili geleneksel çalışmalara dayanılarak insanlara yönelik özel bir tehlikenin olmadığını ortaya koymuştur.

Sugammadeks, birçok organdan hızlıca atılır; bununla birlikte sıçanda kemik ve dişte bir miktar birikme olmuştur. Bağlanmada yer alan en olası bileşen, bu dokulardaki anorganik matris olan hidroksi apatittir. Genç ve yetişkin sıçanlar ile yapılan preklinik çalışmalarda, bu tutulmanın, diş rengi ya da kemik kalitesi, yapısı, yapım-yıkımı ve gelişimini istenmeyen

şekilde etkilemediği gösterilmiştir.Yavru sıçanlarda, kesici dişlerde beyazımsı renk değişimi gözlenmiştir ve tekrarlanan doz uygulamasından sonra diş minesi oluşumunda bozukluk gözlenmiştir, bununla birlikte klinik kullanım koşulları altındaki güvenilirlik sınırının (4 mg/kg olan tavsiye edilen insan dozu için 48-480’ den fazla) yeterince geniş olduğu düşünülmektedir.