5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar

(inhal antlar)

ATC kodu: R03BA02

Budesonid, güçlü lokal anti-inflamatuvar etkiye sahip bir glukokortikosteroiddir.

Topikal anti-inflamatuvar etki

Glukokortikosteroidlerin astım tedavisindeki etki mekanizmaları tam olarak aydınlatılmamıştır. Mediyatörlerin salgılanması ve sitokinlerce yönlendirilen immünyanıtların inhibisyonları gibi T-hücreleri, eozonofıller ve mast hücrelerini kapsayanantiinflamatuvar etkiler muhtemelen önemlidir. Glukokortikosteroid reseptör afınitelerinegöre, budesonidin aktivitesi, prednizolondan yaklaşık 15 kat fazladır.

Astımlı hastalarda inhalasyon ve oral yoldan kullanılan budesonidin benzer plazma konsantrasyonlarında karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada, plaseboya göre inhalasyon yoluylakullanılan budesonidin istatistiksel açıdan anlamlı bir şekilde etkili olduğu, oral yoldankullanılan budesonid ve plasebo arasında ise anlamlı bir farkın olmadığı görülmüştür.Alışılmış dozlarda inhalasyon yoluyla kullanılan budesonidin etkisi, büyük oranda solunumyollan üzerindeki doğrudan etkisi ile açıklanabilir.

Budesonid hayvanlar ve insanlar üzerinde yapılan provokasyon çalışmalannda, antianaflaktik ve antienflamatuvar etki göstermiş, hem erken hem de geç alerjik reaksiyonlarda bronşiyalobstrüksiyonu azaltmıştır.

Astımın alevlenmesi

Günde bir veya iki kez uygulanan inhale budesonidin hem çocuk hem de erişkinlerde astımın alevlenmesini etkili olarak önlediği gösterilmiştir.

Egzersizle ortaya çıkan astım

İnhalasyon yoluyla günde bir veya iki kez uygulanan budesonid tedavisi, egzersizle ortaya çıkan bronkokonstrüksiyonun önlenmesinde etkili olmuştur.

Budesonidin, hiperreaktif hastalarda solunum yollarının histamin ve metakoline olan reaktivitesini azalttığı gösterilmiştir.

Büyüme

Astımın kendisi de, inhale kortikosteroidler gibi, büyümeyi etkileyebilir.

Budesonidin büyüme üzerindeki etkisini saptamak için 519 çocukta (8 ay ile 9 yaş arası) üç prospektif randomize açık etiketli çalışma düzenlenmiştir.

Genel olarak budesonid ile tedavi edilen çocuklar ile geleneksel astım tedavisi alan çocukların büyümesi arasında belirgin bir fark yoktur. İki çalışma (sırasıyla n=239 ve 72) bir yıllık tedavisonrasında budesonid ile, kontrol grubundaki inhale glukokortikosteroidleri kapsayangeleneksel astım tedavisine göre 7 mm ve 8 mm daha fazla (istatistiksel olarak önemsiz)büyümeyi işaret ederken, bir çalışmada (n=208) bir yıllık büyüme budenosid ile, kontrolgrubundaki inhale glukokortikosteroidleri kapsayan geleneksel astım tedavisine göre 8 mmdüşük bulunmuştur (istatistiksel olarak önemli fark).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Yetişkinlerde budenosidin jet nebulizer ile uygulanmasını takiben sistemik yaradanım nominal dozun yaklaşık %15’i ve hastaya ulaşan dozun %40 ile %70’i arasındadır. Sistemikyararlanımdaki ilacın küçük bir kısmı yutulan ilaçtan ileri gelmektedir.

2 mg’lık tek dozun nebülizer ile verilmeye başlanmasından sonraki 10 ila 30 dakika içerisinde maksimum plazma konsantrasyonu olan yaklaşık 4 nmol/litre’ye ulaşılır.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 3 L/kg’dır. Plazma proteinlerine ortalama % 85-90 oranında bağlanır. Bivotransformasvon:

Budesonid, karaciğerde yüksek oranda (~ %90) ilk geçiş metabolizmasına uğrayarak glukokortikosteroid aktivitesi düşük metabolitlerine dönüşür. En önemli metabolitleri olan 6P-hidroksibudesonid ve 16a-hidroksiprednizolonun glukokortikosteroid aktivitesi, budesonidinaktivitesinin %1’inden azdır. Budesonid metabolizması temel olarak sitokrom p450’nin altsınıfı olan CYP3 A aracılığıyla olur.

Eliminasvon:

Budesonidin metabolitleri, aynen ya da konjuge edilerek, böbrekler aracılığıyla atılır. İdrarda değişime uğramamış halde budesonid yoktur. Budesonidin sistemik klerensi yüksektir(dakikada yaklaşık 1.2 L) ve sağlıklı yetişkinlerde intravenöz yoldan uygulandığında plazmayanlanma süresi ortalama 2-3 saattir.

Doğrusallık:

Klinikte kullanılan doz sınırlan içinde, budesonidin kinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Çocuklar:

4-6 yaş arası astımlı hastalarda, jet nebulizer (Pari Master kompresörlü Pari LC Jet Plus) ile inhalasyonu takiben nebülizör ile uygulanan budesonidin sistemik yararlanımı nominal dozun%6’sı ve hastaya ulaşan dozun yaklaşık %26’sı olmaktadır. Çocuklardaki sistemik yaradanımsağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık yansıdır. 4-6 yaş astımlı çocuklarda nebülizasyonunbaşlamasından 20 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonu oluşur ve değeri 1 mg doziçin yaklaşık 2.4 nmol/L’dir.

Budesonidin 4-6 yaş astımlı çocuklardaki sistemik klirensi 0.5 L/dak.dır. Klirens kg vücut ağırlığı başına yetişkinlerde olduğundan %50 fazladır. İnhalasyon sonrasında budesonidinterminal yarılanma ömrü astımlı çocuklarda yaklaşık 2.3 saattir. Bu sağlıklı yetişkinlerleneredeyse aynıdır.

4-6 yaş çocuklarda nebülizasyonla tek doz 1 mg budesonid uygulaması (C_max ve AUC), sağlıklı yetişkinlerde aynı nebülize sistem ile aynı doz verildiğindeki durum ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut, subakut ve kronik toksisite çalışmalarının sonuçları, öm.vücut ağırlığındaki artışın azalması ve lenfoid dokular ile adrenal korteks atrofısi gibi budesonidin sistemik etkilerinin,diğer glukokortikosteroidlerin uygulanmasında gözlenenlerden daha hafif ya da benzerdüzeyde olduğunu göstermektedir.

Altı değişik test sisteminde incelenen budesonidin mutajenik ya da klastojenik etkisi saptanmamıştır.

Yapılan bir karsinojenik etki araştırmasında erkek sıçanlarda gözlenen beyin glioma insidans artışı, tekrarlanan çalışmada doğrulanamamıştır. Tekrarlanan bu çalışmada, glioma insidansı,aktif tedavi (budesonid, prednizolon, triamsinolon asetonid) gruplarında ve kontrolgruplarında aynı bulunmuştur.

İlk karsinojenite çalışmasında erkek sıçanlarda gözlenen karaciğer değişiklikleri (primer hepatoselüler tümörler) yinelenen iki çalışmanın birinde de, budesonid yanında referans

glukokortikosteroidlerin uygulandığı gruplarda da görülmüştür. Bu etkilerin bir reseptör etkisine bağlı olması ve bir sınıf etkisini göstermesi kuvvetle muhtemeldir.

Mevcut klinik deneyimlere göre, budesonid ya da diğer glukokortikosteroidlerin insanlarda beyin gliomalarmı ya da primer hepatoselüler tümörleri uyardığına dair hiçbir işaret yoktur.