5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntestinal anti-inflamatuvar ilaç ATC kodu: A07 EA 06

Crohn hastalığında budesonidin etki mekanizması her yönüyle anlaşılmamıştır. Farmakolojik ve kontrollü klinik çalışmalar, budesonidin etki mekanizmasının temel olarak barsakta lokal etkiye bağlı olduğunu göstermektedir. Budesonid, güçlü lokal anti-inflamatuvar etkinliği olan bir glukokortikosteroiddir. Glukokortikosteroidlerin sistemik olarak etkinlik gösterdiği dozlara eşdeğer dozlarda budesonid, hipotalamo-hipofizer-adrenal eksen üzerinde anlamlı derecede daha az baskılamaya neden olmakta ve inflamatuvar göstergeler üzerinde daha az etki göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllüler ve aç Crohn hastalarında oral biyoyararlanımı yaklaşık % 9 - 13’tür.

®

Pellet içeren enterik kaplı Budenofalk sert kapsül, alındıktan 2-3 saat sonra emilir. Sağlıklı gönüllülerde ve Crohn hastalarında, yemek öncesinde alınan 1 kapsül Budenofalk®’ın alındıktan 5 saat sonra ölçülen plazma doruk konsantrasyonu 1-2ng/ml budesoniddir. İlaç en fazla, Crohn hastalığının temel inflamasyon alanları olan terminal ileum ve çekumda salınır.

İleostomili hastalarda budesonid salımı sağlıklı kişiler ve Crohn hastaları ile karşılaştırılabilir. İleostomi kesesinde bulunma oranı %30-40’dır. Bu Budenofalk®’dan budesonidin önemli bir miktarının kolona geçtiğini gösterir.

Gıdalarla birlikte alınması gastrointestinal geçişi yaklaşık olarak 2 -3 saat uzatabilir, yükleme süresi bu gibi durumlarda 4-6 saate çıkabilir fakat emilimi etkilemez.

Dağılım:

Budesonidin dağılım hacmi yüksektir (yaklaşık 3 L/kg). Plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 85 - 90’dır.

Biyotransformasyon:

Budesonid karaciğerde büyük oranda (yaklaşık % 90) metabolize olur ve düşük glukokortikoid aktiviteye sahip metabolitlere dönüşür. Temel metabolitlerden CYP3A aracılığı ile oluşan, 6 P-hidroksibudesonid ve 16a-hidroksiprednisolonun glukokortikoid aktivitesi budesonidinki ile elde edilenin % 1’inden daha azdır.

Eliminasyon:

Alındıktan sonra eliminasyon yarı ömrü ortalama 3 - 4 saattir. Budesonidin klerensi yaklaşık 10 L/dakika’dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hastalığının tipine ve şiddetine bağlı olarak, CYP3A aracılığı ile budesonidin metabolizması azaltılabilir.

Otoimmün hepatiti olan hastalarda gösterildiği gibi, karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda da budesonidin sistemik yararlanımı artabilir. Karaciğer işlevleri düzeldikçe, budesonidin metabolizması da normale döner.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Budesonidin sıçanlarda tekrarlayan oral uygulanışından sonra (insanlardaki dozla kıyaslamalı olarak), lökosit sayılarında bir azalma (özellikle lenfositlerde) ve timüs bezinde bir regresyon gözlenmiştir. Adrenal inaktivenin göstergesi olarak atrofi belirtileri saptanmıştır. Meme bezlerinde süt kanallarının proliferasyonu ve sekretuar aktivitenin artmış olduğu gözlenmiştir. Uzun bir çalışma (104 haftalık) sonucunda, hematokrit, hemoglobin ve eritrosit sayısı dişi sıçanlarda azalmıştır. Aynı doz grubunda nötrofil sayısında artışa ve lenfositler, eozinofiller ve normositlerde azalmaya eğilim gözlenmiştir. Lenfositlerin sayıları yalnızca erkek sıçanlarda immün süpresan etki ile belirgin olarak azalmıştır. Bu hayvanlarda aynı zamanda alkalen fosfataz seviyelerinde hafif artış gözlenmiştir.

Köpeklerde sıkışmış hücre hacminde azalmalar gözlenmiştir. Alkalen fosfataz ve alanin aminotransferaz konsantrasyonları artmıştır. Adrenal korteks ve lenfatik sistemde atrofi gözlenmiştir. Miyokard miktarında ve karaciğerin glikojen miktarında artma saptanmıştır (karaciğer büyümüştür).

Mutajenite:

İn vitro ve in vivo testlerde budesonid hiçbir mutajenik etki göstermemiştir. Karsinojenite:

104 hafta boyunca budesonid verilen erkek sıçanlar kontrol hayvanlarıyla kıyaslandığında bazofilik hepatik odak oluşum insidansında hafif artış gözlenmiştir. Yapılan çalışmalarda primer hepatosellüler neoplazma (0.025 ve 0.05 mg/kg/gün), astrositoma (erkek sıçanlarda 0.05mg/kg/gün) ve meme tümörü (dişi sıçanlarda 0.05mg/kg/gün) insidansı belirgin olarak artmıştır. Karaciğer tümörleri, büyük olasılıkla karaciğer üzerindeki artmış metabolik yük ve anabolik etkilere bağlı olarak ortaya çıkar. Sonuçlar, muhtemelen glukokortikoid reseptörlerinin dahil olduğu bir etki sınıfının bulunduğunu göstermektedir.

Üreme üzerine toksik etki (Reprodüksiyon):

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, glukokortikoidler çeşitli türlerde teratojenik etkilere (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olmuştur. Bu özelliklerin klinik ile olan ilişkisi bu zamana kadar bilinmemektedir. Kemirgenlerde, budesonidin subkütanöz uygulamaları diğer glukokortikoidlerle daha önceden bilinen değişiklikleri meydana getirmiştir.

Gestasyon süresince sentetik glukokortikoidlerin uygulandığı hayvan çalışmaları, intrauterin büyüme kısıtlılığı riskinin artışına ve kalıcı glukokortikoid reseptör yoğunluğunun ve nörotransmitterlerin döngülerindeki ve davranışlarındaki değişimi gibi yetişkinlerde metabolik bozukluklara ve kardiyovasküler bozukluklara neden olabileceğini göstermiştir.