5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin
II antagonistleri ATC kodu: C09CA08

Olmesartan medoksomil, kuvvetli, oral yoldan etkili, seçici bir anjiyotensin
II reseptör (tip ATİ) antagonistidir. Anjiyotensin Il’nin kaynağı veya sentez yolundan bağımsız olarak ATl’in aracılık yaptığı bütün anjiyotensin
II etkilerini bloke etmesi beklenmektedir. Anjiyotensin
II (ATİ) reseptörlerinin seçici olarak antagonizması plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve
II konsantrasyonlarında yükselmelerle ve plazma aldosteron konsantrasyonlarında bir miktar azalmayla sonuçlanmaktadır.

Anjiyotensin
II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve tip
1 (ATİ) reseptörü yoluyla hipertansiyon patofızyolojisinde anlamlı bir rol oynamaktadır.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı, uzun süre devam eden bir azalmaya neden olmaktadır. İlk-doz hipotansiyonu, uzun süreli tedavi sırasında taşiflaksi veya tedavinin kesilmesinden sonra rebound hipertansiyon gelişmesine ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Olmesartan medoksomil günde tek doz ile, 24 saatlik doz aralığı boyunca kan basıncında etkili ve düzgün bir azalma sağlamaktadır. Günde tek doz kullanım, aynı günlük dozun günde iki kez kullanımı ile kan basıncında benzer azalma meydana getirir.

Sürekli tedaviyle, kan basıncını düşürme etkisinin önemli bir kısmı 2 hafta tedaviden sonra zaten gözlenmekteyse de, kan basıncında maksimum azalmalara tedaviye başlandıktan 8 hafta sonra ulaşılmaktadır. Hidroklorotiazidle birlikte kullanıldığında kan basıncında ek bir azalma sağlanmaktadır ve birlikte kullanılmaları iyi tolere edilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Olmesartan medoksomil bir önilaçtır. Emilim:

Gastrointestinal kanaldan absorbsiyonu sırasında barsak mukozasında ve portal kan içinde bulunan esterazlar tarafından hızla farmakolojik olarak aktif metaboliti olmesartana dönüştürülmektedir.

Plazmada veya ifrazatta hiçbir bozulmamış olmesartan medoksomil veya bozulmamış medoksomil grubu yan zinciri tespit edilmemiştir. Tablet formülasyonundaki olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25.6’dır.

Olmesartan medoksomilin oral dozundan 2 saat kadar sonra olmesartanın ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılmaktadır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg’a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Olmesartanın biyoyararlanımında gıdanın asgari etkisi vardı ve bu nedenle olmesartan medoksomil, gıdayla birlikte veya gıda olmaksızın uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde cinsiyetle ilgili, klinik olarak anlamlı hiçbir fark gözlenmemekted ir.

Dağılım:

Olmesartan plazma proteinine yüksek ölçüde bağlanmaktadır (%99.7) fakat, (varfarin ve olmesartan medoksomil arasında klinik olarak anlamlı etkileşimin olmamasıyla teyit edildiği gibi) olmesartan ile birlikte uygulanan ve proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla arasında klinik olarak anlamlı, proteine bağlanmada yer değiştirme etkileşim potansiyeli düşüktür. Olmesartan kan hücresine ihmal edilebilir ölçüde bağlanmaktadır. İntravenöz dozdan sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16-29 L).

Biyotransformasyon:

Toplam plazma klerensi tipik olarak 1.3 L/h’tir (CV, %19) ve hepatik kan akımına (yaklaşık 90 L/h) göre nispeten yavaştır. 14C-işaretli tek bir olmesartan medoksomil oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10-16’sı idrarla atılmış (büyük çoğunluğu uygulamadan sonraki 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin kalanı feçesle atılmıştır, %25.6’lık biyoyararlanım bazında absorbe edilen olmesartanın hem renal (yaklaşık %40) hem de hepato-bilier(yaklaşık %60) yoldan atıldığı hesaplanabilir. Atılan bütün radyoaktivitenin olmesartan olduğu tespit edilmiştir. Önemli diğer bir metabolit tespit edilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik dolaşımı asgaridir. Olmesartanın büyük bir kısmı bilier yoldan atıldığı için bilier obstrüksiyonlu hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.).

Eliminasvon:

Birden fazla oral dozdan sonra olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü 10-15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmış ve 14 gün tekrarlanan dozdan sonra daha fazla bir birikim gözlenmemiştir. Renal klerens yaklaşık olarak 0.5-0.7 L/h’tir ve dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Genç hipertansif hastalarla kıyaslandığında, yaşlı hipertansif hastalarda (65- 75 yaş) kararlı durumda gözlenen EAA yaklaşık olarak %35, çok yaşlı hastalarda (> 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır. Bu durum, bu hasta grubunda renal fonksiyondaki ortalama azalma ile kısmen ilişkilendirilebilir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastaların kararlı durumdaki EAA" lan, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla %62, %82 ve %179 artmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve köpeklerde kronik toksisite çalışmalarında olmesartan medoksomil, diğer ATİ reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörlerine benzer etkiler göstermiştir: kan üre (BUN) ve kreatinin yükselmesi:(bloke edici ATİ reseptörlerinin böbreklerde neden olduğu fonksiyonel değişiklikler yoluyla); kalp ağırlığının azalması; kırmızı kan hücreleri (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) parametrelerinde bir azalma; renal hasarın histolojik belirtileri (renal epitelyumda rejeneratif lezyonlar, bazal membranın kalınlaşması, tübüllerin genişlemesi). Olmesartan medoksomilin farmakolojik etkisinin neden olduğu bu yan etkiler, diğer ATİ reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri üzerindeki pre-klinik araştırmalarda da meydana gelmiştir ve birlikte oral sodyum klorür uygulamasıyla azaltılabilmektedir.

Her iki türde de artan plazma renin aktivitesi ve böbreklerin jukstaglomerüler hücrelerinde hipertrofı/hiperplazi gözlenmiştir. ADE inhibitörleri ve diğer ATİ reseptör antagonistleri için tipik etkiler olan bu değişikliklerin klinik bir öneminin olmadığı görülebilir.

Diğer ATİ reseptör antagonistleri gibi olmesartan medoksomilin, in vitro hücre kültürlerinde kromozom kopmaları insidansını artırdığı bulunmuştur. 2000 mg/kg’a kadar çok yüksek oral dozlarda olmesartan medoksomilin kullanıldığı farklı in vivo araştırmada ilgili hiçbir etki gözlenmemiştir. Kapsamlı bir genotoksisite testinin genel verileri, klinik kullanım koşulları altında olmesartanın genotoksik etkiler meydana getirmesinin olası olmadığını göstermektedir. Olmesartan medoksomil, transgenik modellerin kullanıldığı 6 aylık 2 karsinojenite raştırmasında test edildiğinde farelerde ve 2 yıllık bir araştırmada sıçanlarda karsinojenik değildir.

Sıçanlarda üreme çalışmalarında olmesartan medoksomil tertiliteyi etkilememiştir ve teratojenik bir etkiye ilişkin hiçbir delil yoktur. Diğer anjiyotensin II antagonistlerle olduğu gibi olmesartan medoksomile maruz bırakmanın ardından yavruların hayatta kalması azalmış ve gebeliğin geç dönemlerinde ve emzirmede ana hayvanlarda maruz bırakmadan sonra böbreklerde pelvik dilatasyon görülmüştür. Diğer antihipertansif ajanlarla olduğu gibi olmesartan medoksomilin. gebe sıçanlara nazaran gebe tavşanlarda daha toksik olduğu gösterilmiştir; bununla birlikte fetotoksik bir etkiye ilişkin hiçbir belirti yoktur.