İstenmeyen etkiler

Somnolans, göz kararması, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin tedavisinde en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır :

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma ¹

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹⁴

Seyrek: Agranülositoz Bilinmiyor: Nötropeni1

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (aleıjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁶

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hiperprolaktinemi¹⁶, total Tzi’de azalma²⁵, serbest Tzi’de azalma²⁵, total T3’de azalma²⁵, TSH’da artış²⁵

Yaygın olmayan: Serbest T3’de azalma , hipotiroidism Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış ’ , total kolestrerol (genellikle LDL

1231 1831931

kolesterol) düzeylerinde artış ’ , HDL kolesterol düzeyinde azalma ’ , kilo artışı ’

Yaygın: iştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu ’

Yaygın olmayan: Hiponatremi²⁰, Diabetes Mellitus^1,5’⁶

Seyrek: Metabolik sendrom Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar ve kâbuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar²¹ Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma, uyku ile ilgili yeme bozuklukları, diğer ilişkiliolaylar

Sinir sistemi hastalıkları

4 17 217

Çok yaygın: Baş dönmesi ’ , somnolans ’ , baş ağrısı

417 1 22

Yaygın: Senkop ’ , ekstrapiramidal semptomlar ’ , disartri Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi1’⁶

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi⁴, çarpıntı¹⁹

1 13 19 33

Yaygın olmayan: QT uzaması ’ ’ , bradikardi Vasküler hastalıklar

4 17

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon ’

Seyrek: Venöz tromboembolizm1

Solunum sistemi hastalıkları

Yaygın: Rinit, dispne

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma²⁶Çok seyrek: DisfajiSeyrek: Pankreatit1

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Semin transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme³, Gamma-GT düzeylerinin

yükselmesi³

Seyrek: Sarılık⁶, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem⁶,Stevens-Johnson sendromu⁶ Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³²

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları¹’¹⁰ Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, pireksiSeyrek: Nöroleptik malign sendrom¹, hipotermi

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin artış¹⁵

(1) Bkz Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyleetkisi geçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adreneıjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doztitrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyonaneden olabilmektedir (bkz bölüm 4.4 ).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formülasyonunun pazaraverilme sonrası kullamm verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL (>7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL (>11.1mmol/L) ölçülmesi

(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.

(9) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki geri çekilme semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akutplasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağnsı,ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 haftasonra belirgin derecede düşmüştür.

(11) Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (>2.258 mmol/L) olarak ölçülmesi

(12) Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (>6.2064 mmol/L) olarak ölçülmesi.

(13) Aşağıdaki metine bakınız.

(14) Plateletlerin en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

(15) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlanmn nöroleptik malign sendrom ile bağlantılıolmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 pg/L (>869.56 pmol/L)erkekler; >30 pg/L (>1304.34 pmol/L) kadınlar

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl (1.025 mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dl (1.282mmol/L) kadınlarda

(19) QTC değerinde, > 30 milisaniyelik artışla < 450 milisaniyeden > 450 milisaniyeye sapması olan hastalanninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeye sapma gösteren hastalann insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(20) En az bir defa >132 mmol/L’den <132 mmol/L’ye geçiş

(21) Ketiapin XR tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten somaki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihardavramşlan olgulan bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Bkz. Bölüm 5.1

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastalann %1 l’inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl (8.07mmol/L), kadınlarda < 12 g/dl’ye (7.45 mmol/L) düşüş ortayaçıkmıştır. Bu hastalarda herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dL’dir.

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda< 0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil saysımn başlangıç değeri > 1.5 x 10⁹/L’den < 1.5 x10⁹/L’ye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda > 1 x 10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda < 3 x 10⁹ hücre/L olaraktanımlanmıştır.

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz. Bölüm 4.6

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylarabağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur(şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 veplasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo-kontrollü klinikçalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ilekarşılaştırıldığında ketiapin için %8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarakgörülen (akatisi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışıkas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütüntedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve %4’ü geçmemiştir.

Majör depresif bozukluğun kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarında ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı ketiapin XR için %5,4 ve plasebo için%3,2 olmuştur.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarla yürütülmüş kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı ketiapin XR için%9.0 ve plasebo için %2.3 olmuştur.

Majör depresif bozukluğun uzun süreli çalışmalarında aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4,plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için% 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 veTSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonuseviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkilideğildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında enüst düzeye ulaşmıştır ve söz konusu hormon düzeyleri, uzun süreli tedavi sırasında dahafazla azalmamıştır. Ketiapin tedavisinin durdurulması, neredeyse tüm hastalardaki total veserbest T4 düzeylerinin, tedavi süresi ne olursa olsun normale dönmesiyle sonuçlanmıştır.TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG düzeyleri değişmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)