5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steriodal anti-inflamatuar ve antiromatizmal ilaçlar;

NSAİ ilaçlar, Koksibler ATC kodu : M01AH01

Selekoksib, oral, klinik doz aralığında (günlük 200-400 mg) selektif bir siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörüdür. Sağlıklı gönüllülerde bu doz aralığında istatistiksel açıdan anlamlı COX-l inhibisyonu (Tromboksan B2 [TXB2] oluşumunun ex vivo inhibisyonu ile değerlendirilen) gözlenmemiştir.

Siklooksijenaz, prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-l ve COX-2 olmak üzere iki izoformu tanımlanmıştır. COX-2, pro-inflamatuvar uyarılar ile indüklendiği gösterilen ve ağrı, inflamasyon ve ateşin prostanoid mediatörlerinin sentezinin başlıca sorumlusu olduğu varsayılan enzim izoformudur. COX-2 ayrıca, ovülasyon, ductus arteriosus’un implantasyonu ve kapanması, böbrek fonksiyonu ve merkezi sinir sistemi fonksiyonlarının regülasyonunda da (ateş indüksiyonu, ağrı algısı ve bilişsel fonksiyon) rol oynamaktadır. COX-2 erkeklerde gastrik ülser çevresindeki dokuda tespit edilmiştir, ancak ülser iyileşmesi ile ilgisi henüz netleştirilmemiştir.

COX l’i inhibe eden bazı NSAİ ilaçlar ve selektif COX 2 inhibitörleri arasındaki antitrombosit aktivite farkı, tromboembolik reaksiyon riski altmda olan hastalarda klinik

açıdan anlamlı olabilir. Selektif COX-2 inhibitörleri, trombosit tromboksanım etkilemeden sistemik (ve dolayısıyla muhtemelen endotelyal) prostasiklin oluşumunu azaltır.

Selekoksib, kimyasal olarak diğer arilamin dışı sülfonamidlere (örneğin, tiazidler, furosemid) benzeyen, ancak arilamin sülfonamidlerden (örneğin, sülfametoksazol ve diğer sülfonamid antibiyotikleri) farklılık gösteren diaril-sübstitüe edilmiş bir pirazoldür.

Yüksek selekoksib dozlarından sonra TXB2 oluşumunda doza bağlı bir etki gözlenmiştir. Bununla birlikte, sağlıklı gönüllülerde 600 mg BID (önerilen en yüksek dozun üç katı) olarak uygulandığı küçük, çoklu doz çalışmalarında, plaseboya kıyasla selekoksibin trombosit agregasyonu ve kanama zamanı üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilitte (AS) etkinlik ve güvenliliği doğrulayan çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır.

• Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalara dahil

edilen yaklaşık 4200 hastada, diz ve kalça OA hastalarında inflamasyon ve ağrının

tedavisinde değerlendirmiştir.

• Bunun yanında, 24 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda yer

alan yaklaşık 2100 RA hastasında, inflamasyon ve ağrının tedavisinde de

değerlendirilmiştir. 200 mg - 400 mg günlük dozlardaki selekoksib, uygulamadan sonraki 24 saat içinde ağrıda hafifleme sağlamıştır.

• Selekoksib, 12 haftaya kadar süren plasebo ve aktif kontrollü çalışmalarda, 896 hastada ankilozan spondilitin semptomatik tedavisinde değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 100 mg BID, 200mg QD, 200 mg BID ve 400 mg QD dozlarda selekoksib, ağrı, global hastalık aktivitesi ve fonksiyonel durumda belirgin iyileşme sağlamıştır.

Başlangıçta ülserasyonu olmayan yaklaşık 4500 hastada planlı üst Gİ endoskopi de içeren, beş adet randomize, çift kör, kontrollü çalışma gerçekleştirilmiştir (selekoksib dozları 50 mg - 400 mg BID). On iki hafta süreli endoskopi çalışmalarında, selekoksibin (günlük 100 - 800 mg), naproksen (günlük 1000 mg) ve ibuprofene (günlük 2400 mg) göre anlamlı olarak düşük gastroduodenal ülser riski ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Diklofenak (günlük 150 mg) ile karşılaştırma verileri tutarsız bulunmuştur. 12 hafta süreli çalışmalardan ikisinde, endoskopik gastroduodenal ülserasyonu olan hastalann oranı açısından plasebo ile selekoksib 200 mg BID ve 400 mg BID arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Prospektif, uzun süreli bir güvenlilik sonlanım çalışmasında (6 ila 15 ay süre, CLASS çalışması), 5800 OA ve 2200 RA hastasına selekoksib 400 mg BID (önerilen OA ve RA dozlannın sırasıyla 4 ve 2 katı), ibuprofen 800 mg TID veya diklofenak 75 mg BID (her ikisi de terapötik doz) uygulanmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastalann yüzde yirmi ikisi, -temelde KV profılaksi için- eşzamanlı olarak düşük dozda asetilsalisilik asit (<325mg/gün) almıştır. Primer sonlanım noktası olan komplike ülserler açısından (Gİ kanama, perforasyon veya obstrüksiyon olarak tanımlı), selekoksib tek başma ibuprofen veya diklofenaktan anlamlı olarak farklı değildir. Aynca, selekoksib ile NSAİİ gruplan(ibuprofen ve diklofenak) kombine edilerek karşılaştırıldığında da komplike ülserler açısından anlamlı bir farklılık ortaya çıkmamıştır (bağıl risk 0.77, %95 CI 0.41-1.46). Kombine sonlanım noktası olan komplike ve semptomatik ülserler açısından, selekoksib grubunda insidans NSAİİ grubuna kıyasla anlamlı ölçüde düşüktür (bağıl risk 0.66, %95 CI

0.45-0.97), ancak selekoksib ve diklofenak arasında yapılan karşılaştırma için bu fark geçerli değildir. Selekoksib ve eşzamanlı düşük dozda asetilsalisilik asit alan hastalarda, tek

başına selekoksib alanlara kıyasla 4 kat daha yüksek komplike ülser oranlan gözlenmiştir. Tekrar testleriyle de doğrulanmış olan klinik açıdan anlamlı hemoglobin düşüşlerinin (>2 g/dL) insidansı, NSAİİ grubuna kıyasla selekoksib alan hastalarda anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur (bağıl risk 0.29, %95 CI 0.17- 0.48). Bu olayın selekoksib grubunda anlamlı ölçüde düşük olan insidansı, asetilsalisilik asit kullanımı olsun veya olmasın, devam etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Selekoksibin farmakokinetiği yaklaşık 1500 bireyde değerlendirilmiştir. Selekoksib, aç kamına uygulandığında, iyi bir şekilde emilir ve yaklaşık 2-3 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşır. Kapsüllerden oral biyoyararlamm, süspansiyon halinde (mevcut optimal oral dozaj formu) uygulamaya kıyasla yaklaşık %99’dur.

Aç kamına günde iki defa 200 mg’a kadar uygulamalarda, hem doruk plazma konsantrasyonlan (Cmaks), hem de eğri altmda kalan alan (EAA) kabaca doz ile orantılıdır; daha yüksek dozlarda Cmaks ve EAA doza göre daha az artış gösterir.

Gıdayla birlikte uygulama, (yüksek yağlı öğün) selekoksibin emiliminde yaklaşık 1 saatlik bir gecikmeye neden olur ve yaklaşık 4 saatlik bir T maks değeri ve biyoyararlanımda yaklaşık % 20 artışla sonuçlanır, (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ).

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, selekoksibe toplam sistemik maruziyet, selekoksib kapsül olarak uygulandığında ya da kapsül içeriği elma püresi üzerine serpildiğinde eşdeğer olmuştur. Kapsül içeriğinin elma püresi üzerine uygulanmasından sonra Cmaks, Tmaks ya da tı/2 değerlerinde önemli değişimler gözlenmemiştir.

Dağılım:

Plazma proteini bağlanma oranı, konsantrasyondan bağımsızdır ve terapötik plazma konsantrasyonlarında yaklaşık %97’dir. Selekoksib kanda seçici olarak eritrositlere bağlanmaz.

Biyotransformasvon:

Selekoksib metabolizması başlıca sitokrom P450 2C9 aracılığıyla yürütülür. İnsan plazmasında, bir primer alkol, karşılık gelen karboksilik asit ve onun glukuronid konjügatından oluşan üç metaboliti saptanmıştır. Bu metabolitler COX-l ya da COX-2 inhibitörü aktivitesine sahip değildirler.

Sitokrom P450 2C9 aktivitesi, CYP2C9*3 polimorfızmi için homozigot olanlar gibi, düşük enzim aktivitesine yol açan genetik polimorfızmi olan bireylerde azalmıştır.

CYP2C9*1/*1, CYP2C9*l/*3, ya da CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen sağlıklı gönüllülere günde bir kez 200 mg selekoksib uygulanarak yapılan bir farmakokinetik çalışmada, diğer genotiplere sahip olanlarla karşılaştırıldığında CYP2C9*3/*3 genotipine sahip bireylerde 7. günde selekoksibin medyan Cmaks ve EAA 0-24 değerleri sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 7 kat olmuştur.

CYP2C9*3/*3 olarak genotiplendirilen toplam 5 bireyi kapsayan üç ayrı tek doz çalışmasında, tek doz EAA 0-24 değeri, normal metabolizmaya sahip bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 3 kat kadar artmıştır. Homozigot *3/*3 genotipinin frekansının farklı etnik gruplar arasında % 0.3-1.0 olduğu tahmin edilmektedir.

CYP2C9 substratlarıyla önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda doza bağlı advers etki riski arttığından, bu hastalara selekoksib dikkatle uygulanmalıdır. Dozun önerilen en düşük dozun yarısına indirilmesi düşünülmelidir, (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Eliminasyon:

Selekoksib, başlıca hepatik metabolizmayla vücuttan elimine edilirken, alınan dozun %1’inden azı değişmeden idrarla atılır. Tekrarlanan dozlardan sonra eliminasyon yarı ömrü 8-12 saattir ve plazma klerensi yaklaşık 500ml/dak’dır. Tekrarlanan dozlarla kararlı durum konsantrasyonlarına 5. günden önce ulaşılır. Ana farmakokinetik parametreler (EAA, Cmax, eliminasyon yarı ömrü) açısından gönüllüler arasındaki değişkenlik yaklaşık %30’dur. Genç ve sağlıklı gönüllülerde kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi 500L/70kg civarındadır; bu da selekoksibin dokulara geniş dağılımını göstermektedir. Klinik öncesi çalışmalar, ilacın kan-beyin bariyerini aştığını ortaya koymaktadır.

Doğrusallık-Doğrusal Olmayan Durum:

Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

65 yaş üzeri popülasyonda selekoksib için ortalama Cmax ve EAA değerlerinde bir buçuk ila iki kat artış vardır. Bu değişiklik, yaştan ziyade vücut ağırlığı ile ilişkilidir; ortalama vücut ağırlığı genç popülasyondan daha düşük olan yaşlı popülasyonda plazma selekoksib düzeyleri daha yüksek olmaktadır. Aynı nedenle, yaşlı kadınlar yaşlı erkeklerden daha yüksek plazma ilaç konsantrasyonlarına sahip olma eğilimindedir.

Genellikle doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı ortalamanın altındaki (<50 kg) yaşlı hastalar için tedaviye, önerilen en düşük dozla başlanmalıdır.

Irk:

Farmakokinetik çalışmaların bir metaanalizinde, selekoksibin EAA’sınm siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun nedeni ve klinik önemi bilinmemektedir, bu nedenle tedaviye en düşük doz ile başlanması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) selekoksibin plazma konsantrasyonlan, benzer yaş ve cinsiyetteki kontrollerden anlamlı ölçüde farklı değildir. Orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda ise, plazma

konsantrasyonlan benzer kontrollerde gözlenenin yaklaşık iki katıdır (Karaciğer yetmezliği olan hastalardaki uygulama için bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler fıltrasyon hızında (GFR) yaşa bağlı azalmalar olan (ortalama GFR>65mL/dak/1.73m2) yaşlı gönüllülerde ve kronik stabil renal yetmezliği (GFR 35-60mL/dak/1.73m ) olan hastalarda selekoksib farmakokinetiği normal renal fonksiyonu olan hastalarla karşılaştınlabilir düzeydedir. Serum kreatinin düzeyi (ya da kreatinin klirensi) ve selekoksib klirensi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Şiddetli renal yetmezliğin selekoksib klirensini değiştirmesi beklenmez, çünkü selekoksibin asıl eliminasyon yolu, hepatik metabolizma ile inaktif metabolitlerine dönüştürülmek şeklindedir.

Renal Etkiler:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel embriyofetal toksisite çalışmalarında, serbest ilaca, maksimum önerilen günlük insan dozu (400 mg) ile elde edilenden yaklaşık olarak 5 kat (sıçan) ve 3 kat (tavşan) daha yüksek oranda sistemik maruziyeti olan sıçan fetuslarında doza bağlı olarak diafragmatik herni ve tavşan fetuslarında yine doza bağlı olarak KV malformasyonlar ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda organogenetik dönemde maruziyeti de kapsayan peri-postnatal toksisite çalışmalarında da diyafragmatik herni görülmüştür. Bu ikinci çalışmada, bu anomaliye neden olan en düşük sistemik maruziyet, önerilen maksimum günlük insan dozunun göre tahminen 3 katma denk gelmektedir.

Hayvanlarda erken embriyonik gelişim sırasında selekoksibe maruziyet, implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar ile sonuçlanmıştır. Bunlar, prostaglandin sentezi inhibisyonu sonrası beklenen etkilerdir.

Selekoksib, sıçanlarda anne sütünde salgılanmıştır. Sıçanlardaki bir peri-postnatal çalışmada, yavrularda toksisite gözlenmiştir.

Geleneksel genotoksisite veya karsinoj eni site çalışmaları baz alındığında, insanlar için KÜB’ün diğer bölümlerinde belirtilenlerin ötesinde spesifik bir tehlike gözlenmemiştir. İki yıl süreli bir toksisite çalışmasında, erkek sıçanlarda yüksek dozlarda adrenal dışı trombozda bir artış gözlenmiştir.