5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Viral aşı ATC Kodu: J07B M02

Etki mekanizması

CERVARIX® onkojenik HPV tip -16 ve tip-18’in majör kapsit proteini olan L1’in yüksek oranda saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerden (VLP) hazırlanmış, non-enfeksiyöz, rekombinant bir aşıdır. VLP’ler viral DNA içermediğinden hücreleri enfekte edemezler, üreyemezler veya hastalığa neden olamazlar. Hayvan çalışmaları L1 VLP aşılarının etkinliğine büyük oranda hümoral immun yanıt gelişiminin aracılık ettiğini göstermiştir.

HPV-16 ve HPV-18 tüm dünya genelindeki servikal kanser olgularının yaklaşık % 70’inden sorumludur.

Klinik çalışmalar

Yaşları 15 ile 25 arasında olan toplam 19778 kadının dahil olduğu kontrollü, çift kör, randomize, faz II ve faz III iki klinik çalışmasında CERVARIX®’in etkinliği değerlendirilmiştir.

Faz II çalışmasına (çalışma 001/007) yalnızca aşağıdaki özellikleri taşıyan kadınlar dahil edilmiştir:

-Onkojenik HPV DNA tip 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ve 68 için test sonucunun negatif olması,

-HPV-16 ve HPV-18 için seronegatif olması,

-Normal sitolojiye sahip olması.

Birincil etkinlik sonlanma noktası HPV-16 ve/veya HPV-18’e bağlı gelişen enfeksiyondur. On iki ay devam eden inatçı enfeksiyon ilave bir etkinlik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir.

Faz III çalışmasına (çalışma 008) başlangıç sitolojisi, HPV serolojisi ve DNA durumu gibi, HPV enfeksiyonunun varlığı için ön tarama yapılmayan kadınlar dahil edilmiştir.

Birincil etkinlik sonlanma noktası HPV-16 ve/veya HPV-18 ile ilişkili CIN2+’dir. İkincil sonlanma noktasına on iki ay devam eden inatçı enfeksiyon dahildir.

Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) evre 2 ve 3, klinik çalışmalarda servikal kanser için alternatif bir belirteç olarak kullanılmıştır.

Onkojenik HPV tiplerine maruz kalmamış popülasyonda HPV-16/18’e karşı koruyucu etkinlik

Çalışma 001’de kadınlar (N=1113) aşılanmış ve 27. aya kadar etkinlik yönünden değerlendirilmiştir. Çalışma 007’de, çalışma 001 sırasında aşılanan kadınlardan oluşan bir alt küme (N=776), ilk uygulanan dozu takiben 5.5 yıl kadar izlenmiştir (ortalama takip süresi 5 yıldır). Çalışma 001’de kontrol grubunda 12 ay devam eden inatçı HPV-16/18 enfeksiyonu olan 5 vaka (4 HPV-16; 1 HPV-18) ve aşı grubunda da bir HPV-16 vakası bulunmuştur. Çalışma 007’de 12 ay devam eden inatçı HPV-16/18 enfeksiyonuna karşı CERVARIX®’in etkinliği % 100 olarak belirlenmiştir (% 95 Cl: 66.5; 100). Tümü kontrol gruplarında olmak üzere, 10 inatçı HPV-16 enfeksiyonu vakası ve 4 kalıcı

HPV-18 enfeksiyonu vakası bulunmuştur.

HPV-16 ve/veya HPV-18’e maruz kalmamış olan kadınlarda koruyucu etkinlik

Çalışma 008’de, aşılanan toplam kohortta (TVC-1) birincil etkinlik analizleri yapılmıştır. Bu kohort yalnızca çalışmaya girişte HPV DNA negatif olan ve ilgili HPV tipine karşı (HPV-16 veya HPV-18) seronegatif olan ve en az bir doz CERVARIX® veya kontrol almış olan kadınları içermektedir. Yüksek evreli veya eksik sitolojiye sahip kadınlar (%0.5) etkinlik analizinden çıkarılmışlardır.

Sonuçta, çalışmaya dahil olan kadınların % 74.0’ı çalışma başlangıcında ne HPV-16’ya ne de HPV-18’e maruz kalmamıştır.

Uygulanan son kontrol veya aşı dozundan sonra 15 ay kadar değerlendirilen ve HPV-16 ve/veya HPV-18 ile ilişkili CIN2+’nın önlenmesinde CERVARIX®’in etkinliği ile TVC-1 kohortunda 12 ay devam eden inatçı enfeksiyon oranları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Tüm sonlanma noktaları HPV-16 için istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır. HPV-18 için aşı ve kontrol grupları arasındaki fark CIN2+ ve 12 ay devam eden inatçı enfeksiyon için istatistiksel olarak anlamlı değildir (TVC-1 kohortu). Bununla birlikte çalışmaya girişte anormal sitoloji sergileyen kadınların dahil edilmediği TVC-1 analizi ile aynı olan önceden belirlenmiş bir analizde (TVC-2), HPV-18 için 12 ay devam eden inatçı enfeksiyon sonlanma noktası % 89.9’luk aşı etkinliği ile istatistiksel anlamlılığa ulaşmıştır (% 97.9 Cl: 11.3; 99.9). Kontrol grubunda gözlenen 10 vakaya karşın aşı grubunda 1 vaka gözlenmiştir.

CIN2+ lezyonlarının birçoğu çoklu onkojenik tip içermiştir (aşıda bulunmayan HPV tipleri dahil). HPV-16 ve/veya HPV-18 ile nedensel bir ilişki gösterme olasılığı olan lezyonlara karşı aşı etkinliğini belirlemek amacıyla ilave bir analiz yapılmıştır. Bu post-hoc analiz (klinik olgu yerleştirmesi) lezyonun belirlenmesinden önce sitoloji örneklerindeki HPV tipinin varlığına göre HPV tipi ile lezyon arasında nedensel bir ilişki belirlemiştir. Bu vaka belirlemesine dayanarak, çalışma sırasında edinilen HPV-16 veya HPV-18 enfeksiyonları ile nedensel bir ilişki içinde olmadığı düşünülen 3 CIN2+ vakaları (2’si aşı grubunda ve 1’i kontrol grubunda) analiz dışında tutulmuştur. Bu analize göre, aşı grubunda hiçbir vaka bulunmazken, kontrol grubunda 20 vaka bulunmaktadır (Etkinlik % 100; % 97.9 Cl: 74.2; 100).

Mevcut veya daha önce geçirilmiş enfeksiyonu olan kadınlarda koruyucu etkinlik

Çalışmaya girişte, HPV DNA pozitif olan hastaların HPV tiplerinden kaynaklanan hastalığa karşı korunmaya ilişkin hiçbir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte aşılamadan önce aşı ile ilişkili HPV tiplerinden biri ile enfekte olan bireyler kalan HPV tiplerinden kaynaklanan klinik hastalığa karşı korunmuştur.

Çalışma 008’de kadınların yaklaşık % 26’sında mevcut ve/veya geçmiş enfeksiyona dair kanıt elde edilmiştir. Kadınların % 12’sinde geçmiş enfeksiyona dair kanıt bulunmuştur (örneğin, HPV-16 ve/veya HPV-18 seropozitif). Kadınların % 7’si aşılama sırasında enfekte (yani, HPV-16 ve/veya HPV-18 DNA pozitif) iken, her iki tip için de DNA pozitif olanlar yalnızca % 0.5’tir.

İmmünojenite

HPV aşıları için, aşı HPV tipleri ile ilişkili inatçı enfeksiyona ya da 2. veya 3. evredeki CIN’a karşı koruma ile ilişkili hiçbir minimal antikor düzeyi saptanmamıştır.

HPV-16 ve HPV-18’e karşı oluşan antikor yanıtları, psödoviriona dayalı nötralizasyon tayini ile korelasyon içinde olan tip spesifik ELISA yöntemi ile hesaplanmıştır.

3 CERVARIX® dozu ile indüklenen immünojenite, yaşları 10 ile 55 arasında olan 5303 kadın gönüllü üzerinde değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda başlangıçta seronegatif olan gönüllülerin % 99.9’u üçüncü dozdan 1 ay sonra hem HPV-16 hem de HPV-18 için serokonversiyon göstermiştir. Aşının indüklediği IgG Geometrik Ortalama Titreleri (GMT) daha da önce enfekte olmuş ancak HPV enfeksiyonu ortadan kalkmış (doğal enfeksiyon) kadınlarda gözlenen titrelerin hayli üzerindedir.

Başlangıçta seronegatif ve seropozitif olan gönüllüler aşılamadan sonra benzer titrelere ulaşmıştır.

HPV-001/007 Çalışması’nda yaşları 15 ile 25 arasında olan kadınlarda birinci dozun uygulanmasını takiben 64 ay boyunca HPV-16 ve HPV-18’e karşı verilen immün yanıt değerlendirilmiştir. Her iki HPV-16 ve HPV-18 tipi için de aşının indüklediği IgG Geometrik Ortalama Titreleri (GMT) 7. ayda doruğa ulaşmış ve sonrasında 18. aydan takip periyodunun sonuna kadar (64. ay) bir platoya ulaşmak üzere azalmıştır. Takip periyodunun sonunda HPV-16 ve HPV-18 için GMT değerleri, daha önce enfekte olan ancak HPV enfeksiyonundan arınmış olan (doğal enfeksiyon) kadınlarda gözlenen titrelerden en az 11 kat daha yüksekti ve kadınların % 98’inden fazlası her iki antijen için de hala seropozitifti. Çalışma 008’de 7. ayda gözlenen immünojenite çalışma 001’de gözlenen yanıta benzerdir.

15 ile 55 yaş arasındaki kadınlarda yapılan bir başka klinik çalışmada (çalışma 014), tüm gönüllüler üçüncü dozun ardından hem HPV tip 16’ya hem de tip 18’e serokonversiyon göstermiştir (7. ayda). Ancak 25 yaş üzeri kadınlarda GMT değerleri daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte tüm hastalar takip fazı boyunca (18. aya kadar) doğal enfeksiyondan sorumlu olan antikor düzeylerinin üzerinde bir antikor düzeyini koruyarak her iki tip için de seropozitif olmayı sürdürmüştür.

Genç erişkin kadınlarla adolesanlar arasında CERVARIX® etkinliği bağlantısının kurulması

10 - 14 yaş arasındaki kızlar ve adolesanlar üzerinde yapılan iki klinik çalışmada, tüm gönüllüler üçüncü dozdan sonra (7. ayda) HPV-16 ve HPV-18 için serokonversiyon göstermiştir. 15 - 25 yaşları arasındaki kadınlarla kıyaslandığında bunların GMT değerleri en az iki kat daha yüksek

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, akut ve tekrarlanan doz toksisitesi, lokal tolerans, fertilite, embriyofetal ve doğum sonrası toksisite (laktasyon döneminin sonuna kadar) çalışmalarına dayanarak klinik öncesi veriler insanlarda özel tehlike göstermediğini ortaya koymaktadır.

Serolojik veriler sıçanlarda laktasyon dönemi boyunca süt aracılığıyla anti-HPV-16 ve anti-HPV-18 antikorlarının geçtiğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, aşı ile indüklenen antikorların anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir.