5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: anti-gonadotropin-salıverici hormonlar, ATC kodu: H01CC02

Setroreliks, luteinizan hormonu salgılatan hormonun (LHRH) antagonistidir. LHRH hipofiz hücrelerinin membranlarında bulunan reseptörlere bağlanır. Setroreliks, endojen LHRH’ın bu reseptörlere bağlanmasını yarışmalı olarak engeller. Bu etki tarzıyla, setroreliks gonadotropinlerin (LH ve FSH) sekresyonunu baskılar.

Setroreliks hipofiz bezinden LH ve FSH’ın sekresyonunu doza bağımlı olarak inhibe eder. Baskılanma hemen görülür ve başlangıçta stimüle edici bir etki görülmeden tedavi sürdüğü sürece de devam eder.

Kadınlarda setroreliks LH pikini ve bunun sonucu olarak da ovülasyonu geciktirir. Over stimülasyonu uygulanan kadınlarda, setroreliks’in etki süresi doza bağımlıdır. Tek bir 3 mg setroreliks dozundan sonra etkinin en az 4 gün devam ettiği tespit edilmiştir. 4. günde baskılama yaklaşık % 70’dir. Her 24 saatte bir 0.25 mg doz ile tekrarlanan enjeksiyonlarla setroreliks’in etkisi devam ettirilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: CETROTIDE subkutan enjeksiyonu takiben hızla emilir, maksimal plazma konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. CETROTIDE’ın sağlıklı kadınlara subkutan uygulamasını takiben bağıl biyoyararlanımı %85’dir.

Dağılım: CETROTIDE’ın 3 mg tek intravenöz dozu takiben dağılım hacmi yaklaşık 1 L/kg’dır. İnsan plazmasına in vitro protein bağlanma %86’dır.

Foliküler sıvı ve plazmadaki CETROTIDE konsantrasyonları, kontrollu over stimülasyonu altındaki hastalarda oosit toplandığı gün benzerdir. CETROTIDE 0.25 mg ve 3 mg’ın subkutan uygulamasını takiben, setroreliks’in plazma konsantrasyonları embriyo transferi ve oosit toplandığı gün miktar alt limit diziliminde ya da altında bulunmuştur.

Metabolizma: Kadınlara ve erkeklere 10 mg CETROTIDE’ın subkutan uygulanması sonrası, 24 saat boyunca CETROTIDE ve (1-9), (1-7), (1-6) ve (1-4) peptidlerin küçük miktarları safraya geçmektedir.

In-vitro çalışmalarda, CETROTIDE faz I- ve faz-II metabolizmasına karşı dayanıklı bulunmuştur. CETROTIDE peptidazlar tarafından dönüştürülür ve (1-4) peptid predominant metabolit’dir.

Atılım: 10 mg setroreliks’in erkek ve kadınlara subkutan enjeksiyonunu takiben, setroreliks yalnızca idrarda değişmemiş olarak bulunur. 24 saatte, safra salgısında, setroreliks ve az miktarlarda (1-9), (1-7), (1-6) ve (1-4) peptidler bulunmuştur. Doz’un %2-4’ü idrarda değişmeden setroreliks olarak atılırken, %5-10’u safra ile setroreliks ve dört metabolit halinde elimine olur. Bu nedenle, 24 saat içerisinde toplam dozun ancak %7-14’ü idrar ve safrada değişmemiş setroreliks ve metabolitleri olarak bulunmuştur. Dozun kalan kısmının durumu, daha uzun süreli safra ve idrar örneği toplamadığı için gösterilememiştir.

Özel gruplar: Farmakokinetik araştırmalar, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde ya da yaşlılarda ya da çocuklarda yapılmamıştır.

Farklı hızlarda farmakokinetik farklılıklar tayin edilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde akut, subakut ve kronik toksisite çalışmalarında setroreliks’in subkutan uygulanmasından sonra hedef organlarda toksisite gözlenmemiştir. İnsanlarda klinik kullanım için amaçlanandan bariz olarak daha yüksek dozlarda köpeklere intravenöz, intraarteriyel ve paravenöz enjeksiyonlardan sonra ilaca bağlı lokal iritasyon veya uyuşmazlık kaydedilmemiştir.

Setroreliks, gen ve kromozom mutasyon tayinlerinde herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir.