5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antibakteriyeller A TC kodu: J01DH51

Etki mekanizması

İmipenem bakterilerde hücre duvarı sentezinin güçlü bir inhibitörüdür ve penisiline bağlanan proteine karşı yüksek düzeyde reaksiyon gösterir. İmipenem incelenen diğer antibiyotiklere göre bakterisit etki yönünden daha güçlüdür. İmipenem degradasyona yol açan bakteriyel beta-laktamazlara karşı da mükemmel dayanıklılık sağlar. Dolayısıyla imipenem diğer betalaktam antibiyotiklere dirençli olan organizmaların yüksek bir oranına karşı etkilidir.

Silastatin sodyum, imipenemi melabolize ederek inaktif hale getiren dehidropeptidaz-1 adlı böbrek enziminin yarışmalı, geri dönüşlü ve spesifik bir inhibitörüdür. Silastatin sodyumun kendi antibakteriyel aktivitesi yoktur ve imipenemin antibakteriyel aktivitesini etkilemez.

Mikrobiyolojisi

İmipenemin bakterisit aktivitesi hücre duvarı sentezinin inhibisyonundan kaynaklanır. En fazla afiniteyi Escherichia colrnin penisilin bağlayan proteinleri (PBP’ler) İA. İB, 2, 4, 5 ve 6 ve Pseudomonas aeruginosa’nın PBP İA, İB, 2, 4 ve 5’ine karşı gösterir. Ölümcül etki PBP 2 ve PBP 1 B’ye bağlanmayla ilişkilidir.

İmipenem beta-laktamazların (gram-negatif ve graın-pozitif bakteriler tarafından üretilen penisilinazlar ve sefalosporinazlar) varlığında yüksek düzeyde stabiliteye sahiptir. Betalaktam antibiyotiklerin çoğuna yapıları gereği dirençli olan belirli gram-negatif bakteriler (örn., Pseudomonas aeruginosa, Serralia türleri, ve Enterobacter türleri) tarafından üretilen beta-laktamazların güçlü bir inhibitörüdür.

İmipenem geniş bir yelpazedeki gram-pozitif ve gram-negatif organizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. 4.2. Terapötik endikasyonlar bölümünde belirtildiği gibi. imipenem -silastatin sodyumun intravenöz formülasyonu ile tedavi edilen klinik enfeksiyonlarda ve in vitro koşullarda imipenemin aşağıdaki mikroorganizmaların çoğu suşuna karşı etkin olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar: Enterococcus faecalis (S. faecalis),

NOT: İmipenem in vitro olarak Enterococcus faecium {S. faecium)’z karşı inaktiftir.

Staphylococcus aureus penisilinaz üreten suşlar dahil. Staphylococcus epidermidis penisilinaz üreten suşlar dahil,

NOT: Metisiline dirençli stafilokokların imipeneme karşı da dirençli olabileceği bildirilmiştir.

Streptococcus agalactiae (Grup B strcptococci), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter türleri, Citrobacter türleri, Enterobacter türleri, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella türleri, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, S. marcescens dahil Serratia türleri.

NOT: İmipenem in vitro olarak Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia ve P. cepacia’nin bazı suşlarına inaktiftir.

Gram-pozitif anaeroblar:

Bifıdobacterium türleri, Clostridium türleri, Eubacterium türleri, Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri. Propionibacterium türleri.

Gram-negatif anaeroblar:

B. fragilis dahil Bacteroides türleri, Fusobacterium türleri.

Aşağıdaki veriler in vitro ortamda geçerli olup,
klinik olarak anlamlı olup olmadığı bilinmemektedir.

İmipenem aşağıdaki organizmaların çoğuna (>%90) karşı 4 ng/ml veya daha düşük in vitro minimum inhibitör konsantrasyonlar (MlC’ler) gösterir; ancak imipenemin bu mikroorganizmalardan kaynaklanan klinik enfeksiyonların tedavisindeki etkililik ve güvenliliği iyi kontrol edilmiş, uygun klinik çalışmalarla belirlenmemiştir.

Gram-pozitif aeroblar:

Bacillus türleri, Listeria monocytogenes, Nocardia türleri, Staphylococcus saprophyticus, Grup C streptokok. Grup G streptokok, Viridans grubu streptokok.

Gram-negatif aeroblar:

Aeromonas hydrophila, Alcaligenes türleri, Capnocytophaga türleri, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae penisilinaz üreten suşlar dahil, Pasteurella türleri. Providencia stuartii.

Gram-negcıtifanaeroblar:

Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella türleri.

In vitro testler imipenemin Pseudomonas aeruginosa" mn bazı suşlarına karşı aminoglikozid antibiyotikler ile sinerjik davrandığını göstermiştir.

Duyarlılık Testleri:

Bazı enfeksiyonlarda tedaviyi yönlendirmek için MIC veya minimum bakterisit konsantrasyonun (MBC) ve ulaşılan antimikrobiyal bileşik konsantrasyonlarının ölçülmesi uygun olabilir.

5.2.   Farmakokinctik özellikler

Em il im:

Normal gönüllülerde 20 dakikada verilen imipenem - silastatin sodyum intravenöz infüzyonu ile en yüksek imipenem plazma düzeyleri. 250 mg doz ile 14-24 (ig/ml ve 500 mg doz ile 21-58 pg/ml, ve 1000 ırıg doz ile 41-83 pg/ml olmuştur. Bu dozlarda, imipenemin antibakteriyel aktivite plazma düzeyleri, 4- 6 saat içinde 1 (ig/ml ’nin altına düşer.

İmipenem - silastatin sodyum’un 20 dakikalık intravenöz infüzyonundan sonra silastatinin pik plazma düzeyleri 250 mg dozu için 15-25 pg/ml, 500 mg dozu için 31-49 |xg/ml ve 1000 mg dozu için 56 - 88 |ig/ml arasındadır.

Yaşlı sağlıklı gönüllülerde (yaşlarına göre böbrek fonksiyonu normal olan 65- 75 yaş arası kişiler) 20 dakika içinde intravenöz yolla uygulanan imipenem 500 mg ve silastatin 500 mg’nin tekli bir dozunun farmakokinetikleri, dozaj ayarlamasının gerekli olmadığı hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda beklenenler ile uyumludur. İmipenem ve silastatinin plazma yarı-ömürleri sırasıyla 91 ±7.0 dakika ve 69 ± 15 dakikadır. Çoklu doz uygulanması imipenem veya silastatinin farmakokinetiklerini etkilemez ve iınipenem/silastatin birikimi gözlenmez.

Dağılım:

Her bileşenin plazma yarı-ömrü yaklaşık 1 saattir. İmipenemin insan serum proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %20 ve silastatinin bağlanma oranı yaklaşık %40’dır.

B i votransfonnasyon:

Tek başına uygulandığında imipenem böbreklerde dehidropeptidaz- I ile metabolize edilir ve bu. idrarda görece düşük düzeylere yol açar. Bu enzimin bir inhibitörü olan silastatin sodyum imipenemin renal metabolizmasını etkin biçimde önler; böylelikle imipenem ve silastatin birlikte verildiğinde idrarda imipenemin tam olarak yeterli antibakteriyel düzeylerine ulaşılır.

Eliminasyon:

Uygulanan imipenemin yaklaşık %70’i 10 saat içinde idrarda saptanır ve 10 saatten sonra idrarla atılım gerçekleşmez. İmipenemin 10 ng/ml üzerindeki idrar konsantrasyonları imipenem - silastatin sodyum’un 500 mg dozuyla 8 saate kadar korunabilir. Silastatin sodyum dozunun yaklaşık %70’i imipenem - silastatin sodyum uygulandıktan sonraki 10 saat içinde idrarda saptanır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.