5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum homeostazı, anti paratiroid ajanlar.

ATC kodu: H05BX01

Etki mekanizması:

Paratiroid bezdeki esas hücrelerin yüzeyindeki kalsiyum algılayan reseptör PTH sekresyonunun temel düzenleyicisidir. Sinakalset, kalsiyum algılayan reseptörün ekstraselülerkalsiyuma duyarlılığını artırarak, PTH düzeyini doğrudan azaltan kalsimimetik bir ajandır.PTH düzeyinde azalma beraberinde serum kalsiyum düzeylerinde azalmaya yol açar.

PTH düzeylerindeki azalma sinakalset konsantrasyonları ile ilişkilidir.

Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra serum kalsiyum düzeyleri doz aralığı boyunca sabit kalmaktadır.

Sekonder hiperparatiroidizm

6 aylık çift-kör, plasebo kontrollü üç klinik çalışma, diyaliz alan kontrol altında olmayan sekonder hiperparatiroidisi bulunan 1136 son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastasındagerçekleştirilmiştir. Demografik ve çalışmaya başlangıç anındaki karakteristikler, sekonderhiperparatiroidisi olan diyaliz hasta popülasyonuna uygundu. 3 çalışmadaki ortalamabaşlangıç düzeyi İPTH konsantrasyonları sinakalset ve plasebo gruplan için sırasıyla 733 ve683 pg/ml (77.8 ve 72.4 pmol/1) idi. Çalışma başlangıcında, hastalann %66’sı vitamin Dsterolleri, %90’dan fazlası ise fosfat bağlayıcıları kullanıyordu. Standart bakım alan plasebouygulanmış hastalarla kıyaslandığında, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda İPTH, serumkalsiyum-fosfor çarpımı, kalsiyum ve fosforda anlamlı azalmalar sağlandığı gözlenmiştir vesonuçlar her üç çalışmada da birbiriyle uyumlu çıkmıştır. Her bir çalışmada, primer sonlanmanoktasına ulaşan (İPTH <250 mg (<26.5 pmol/1) olan hastaların oranı) sinakalset hastalannınoranı sırasıyla %41, %46 ve %35 iken bu oran plasebo alan hastalarda %4, %7 ve %6olmuştur. Sinakalset ile tedavi edilen hastalann yaklaşık %60’mda İPTH düzeylerinde > %30azalma sağlanmıştır ve etki farklı İPTH düzeylerinde düzenli olarak görülmüştür. SerumCaxP, kalsiyum ve fosforda sırasıyla ortalama %14, %7 ve %8 azalmalar sağlanmıştır.

İPTH ve CaxP azalmaları tedavi süresinde 12 aya kadar korunmuştur. Başlangıç İPTH ya da CaxP düzeyleri, diyaliz şekli (HD ya da PD), diyaliz süresi, vitamin D sterollerinin uygulanıpuygulanmamasından bağımsız olarak sinakalset İPTH, CaxP ve fosfor düzeylerini azaltmıştır.

PTH’daki azalmalar, kemik metabolizması göstergelerindeki (kemik spesifik alkalin fosfataz, N-telopeptid, kemik yapım-yıkımı ve kemik fıbrozisi) anlamlı olmayan düşüşlerle ilişkilidir. 6ve 12 aylık klinik çalışmalardan elde edilen verilerin post-hoc analizinde, Kaplan-Meierdeğerlendirmesiyle kontrol grubuna göre kıyaslandığında kemik kırıkları ve paratiroidektomisinakalset grubunda daha düşüktür.

Diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalarda yapılan araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetin, serum PTH düzeylerini, diyaliz alan, son dönemböbrek rahatsızlığı (SDBH) olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalardakine benzer birdüzeye kadar azalttığını göstermektedir. Ancak, böbrek yetmezliği olan prediyalizhastalarında etkililik, güvenlilik, optimum doz ve tedavi hedefleri belirlenmemiştir. Buçalışmalar, sinakalsetle tedavi edilen, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalardahipokalsemi riskinin, diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı olan hastalara kıyasla dahayüksek olduğunu göstermiştir, ki bu da başlangıç kalsiyum düzeylerinin daha düşük olmasınave/veya rezidüel böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.

EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events-Kardiyovasküler Olayları Azaltmak için Sinakalset HCI Tedavisinin Değerlendirilmesi), sekonder HPTTi ve diyaliz alan kronik böbrek hastası olan 3,883 hastada tüm nedenlere bağlımortalite ve kardiyovasküler olay riskinin azaltılması için plaseboya karşı sinakalset HCl’nindeğerlendirildiği randomize, çift kör klinik çalışma idi. Çalışma tüm nedenlere bağlımortalitede veya miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjinaya bağlı hastaneye yatış, kalpyetmezliği veya periferik vasküler olayı içeren kardiyovasküler olaylarda azalmayı göstermekolan primer amacını karşılamamıştır (HR 0.93; %95 GA: 0.85, 1.02; p=0.112). Sekonderanalizde başlangıç özelliklerine göre düzeltmeden sonra primer birleşik sonlamın noktası içinHR 0.88; %95 GA: 0.79, 0.97 olmuştur.

Paratiroid Karsinomu ve Primer Hiperparatiroidizm

Bir çalışmada, 46 hasta (29’u paratiroid karsinomlu ve 17’si primer HPTTi şiddetli hiperkalsemili paratiroidektominin başarısız veya kontrendike olduğu) 3 yıla kadar (paratiroidkarsinomlu hastalar için ortalama 328 ve primer HPTTi hastalar için 347 gün) sinakalsetalmıştır. Uygulanan sinakalset dozları günde iki kez 30 mg’dan günde 4 kez 90 mg’a kadardeğişiklik göstermiştir. Çalışmanın primer sonlanma noktası serum kalsiyumunda >1 mg/dlazalma idi (> 0.25 mmol/1). Paratiroid karsinomlu hastalarda ortalama kalsiyum 14.1mg/dTden 12.4 mg/dTye (3.5 mmol/Tden 3.1 mmol/Tye) düşmüş, primer HPTTi hastalardaserum kalsiyum düzeyleri 12.7 mg/dTden 10.4 mg/dTye (3.2 mmol/Tden 2.6 mmol/Tye)düşmüştür. Paratiroid karsinomlu 29 hastadan onsekizinde (%62) ve primer HPTTi 17hastadan 15’inde (88%) serum kalsiyumundaki mg/dl (> 0.25 mmol/1) azalma sağlanmıştır.

28 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, düzeltilmiş total serum kalsiyumu >11.3 mg/dl (2.82 mmol/1) ancak < 12.5 mg/dl (3.12 mmol/1) esas alınarak paratiroidektomi kriterlerinikarşılayan, ancak paratiroidektomi yapılması mümkün olmayan primer HPTTi 67 hasta dahiledilmiştir. Sinakalset günde iki kez 30 mg doz olarak başlatılmıştır ve düzeltilmiş total serumkalsiyum konsantrasyonunun normal aralık içersinde korunması amacıyla tire edilmştir.Sinakalset tedavisi alan hastalann plasebo tedavi alan hastalara (sırasıyla %75.8’e karşı %0 ve%84.8’e karşı %5.9) kıyasla anlamlı derecede yüksek yüzdesi ortalama düzeltilmiş totalserum kalsiyum konsantrasyonu < 10.3 mg/dl (2.57 mmol/l)’ye ulaşmıştır ve ortalamadüzeltilmiş serum kalsiyum konsantrasyonu başlangıca göre > 1 mg/dl (0.25 mmol/1)azalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Sinakalset oral yoldan uygulandıktan sonra maksimum konsatrasyona yaklaşık 2-6 saat sonra erişilir.

Çalışmalar arasındaki karşılaştırmalara dayanarak aç bireylerde sinakalsetin biyoyararlanımmın yaklaşık olarak %20-25 olduğu tahmin edilmektedir. Sinakalsetin besinlebirlikte verilmesi sinakalset biyoyararlammında %50-80 artışa neden olmaktadır. Plazmasinakalset düzeylerindeki artış besinlerdeki yağ içeriğinden bağımsız olarak benzerbulunmuştur.

200 mg’ın üzerindeki dozlarda, emilim büyük olasılıkla düşük çözünürlük nedeniyle doygunluğa ulaşmıştır.

Dağılım:

Dağılım hacmi, aşırı dağılımı gösterir şekilde yüksektir (yaklaşık 1000 litre). Sinakalset yaklaşık olarak %97 oranında proteine bağlıdır ve kırmızı kan hücrelerine minimum dağılır.

Emilimden sonra, sinakalset konsantrasyonları başlangıç yarı ömrü yaklaşık 6 saat ve terminal yarı ömrü 30 ila 40 saat olacak şekilde bifazik bir şekilde azalmıştır. Sinakalsetin kararlıdurum düzeylerine minimal birikim ile 7 gün içinde ulaşılmıştır. Sinakalsetin farmakokinetiğizaman içinde değişmem ektedir.

Biyotransformasvon:

Sinakalset esas olarak CYP3A4 ve CYP1A2 olmak üzere birçok enzim tarafından metabolize edilir (CYPlA2’nin katkısı klinik olarak karakterize edilmemiştir). Dolaşımdaki anametabolitleri inaktiftir.

In vitro verilere dayanarak, sinakalset CYP2D6’nm güçlü bir inhibitörüdür ancak klinik olarak elde edilen konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4dahil olmak üzere diğer CYP enzimlerinin inhibitörü değildir aynı zamanda CYP1A2,CYP2C19 ve CYP3A4’ün indüktörü de değildir.

Eliminasvon:

75 mg radyoişaretli dozun sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra sinakalset, oksidasyon ve takiben konjugasyon aracılığıyla hızlı ve yoğun bir şekilde metabolize edilmiştir.Metabolitlerin böbrek yoluyla eliminasyonu, radyoaktivitenin temel eliminasyon yoluolmuştur. Dozun yaklaşık %80’i idrarda ve %15’i feçeşte ortaya çıkmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sinakalsetin EAA (Eğri Altındaki Alan) ve Cmax değerleri günde tek doz 30 ile 180 mg doz aralığında lineer olarak artmıştır.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki(ler)

Doz uygulamasından kısa bir süre sonra PTH, sinakalsetin Cmax’ına tekabül edecek şekilde dozdan yaklaşık 2 ila 6 saat sonra en düşük noktaya ulaşmak üzere azalmaya başlar. Bundansonra sinakalset düzeyleri düşmeye başladıkça dozdan sonraki 12. saate kadar PTH düzeyleriartış gösterir ve bunu takiben PTH baskılanması, günde bir kere doz uygulaması aralığınınsonunda hemen hemen sabit kalır. Sinakalset klinik çalışmalarında, PTH düzeyleri dozuygulama aralığının sonunda ölçülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Sinakalsetin farmakokinetiğinde yaşa bağlı klinik açıdan anlamlı farklılıklar yoktur.

Böbrek yetersizliği:

Sinakalsetin hafif, orta ve şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda ve hemodiyaliz ya da periton diyalizi olanlardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırılabilirdurumdadır.

Karaciğer yetersizliği:

Hafif karaciğer bozukluğu sinakalset farmakokinetiğini farkedilir şekilde etkilemez. Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında, sinakalsetin ortalama EAA değerleriorta derecede karaciğer bozukluğu olanlarda yaklaşık 2 kat daha yüksek, şiddetli bozukluğuolanlarda ise yaklaşık 4 kat daha yüksektir. Sinakalsetin ortalama yanlanma ömrü, ortaderecede ve şiddetli karaciğer bozukluğu olanlara sırasıyla %33 ve %70 oranında uzamıştır.Sinakalsetin protein bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez. Doztitrasyonu her bir bireyde güvenlilik ve etkililik parametrelerine dayanarak yapıldığındankaraciğer bozukluğu olanlarda ilave doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Cinsiyet:

Kadınlarda sinakalsetin klerensi erkeklerden daha düşük olabilir. Dozlar her bir birey için titre edildiğinden cinsiyete dayanarak ilave doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik popülasvon:

Sinakalsetin farmakokinetiği, diyaliz alan, kronik böbrek hastalığı olan 12 pediyatrik hastada (6-17 yaş) 15 mg tek oral dozu takiben çalışılmıştır. Ortalama EAA ve Cmax değerleri(sırasıyla, 23.5 (7.22 ile 77.2 aralığında) ng*hr/ml ve 7.26 (1.80 ve 17.4 aralığında) ng/ml),sağlıklı yetişkinler üzerinde yapılan tek bir çalışmada 30 mg tek dozun uygulanmasını takibenelde edilen ortalama EAA ve Cmax değerlerinin yaklaşık olarak %30’u içerisinde olmuştur(sırasıyla, 33.6 (4.75 ile 66.9 aralığında) ng*hr/ml ve 5.42 (1.41 ile 12.7 aralığında) ng/ml).Pediyatrik hastalara ait verilerin sınırlı düzeyde olması nedeniyle, uygulanan belirli bir dozsinakalset için, daha hafif/ daha genç hastaların, daha ağır/ daha yaşlı pediyatrik hastalarakıyasla daha fazla maruz kalma potansiyeli bertaraf edilmemelidir. Pediyatrik hastalarda,çoklu dozlardan sonraki farmakokinetik araştırılmamıştır.

Sigara Kullanımı:

Muhtemelen CYP1A2 ilişkili metabolizma indüksiyonuna bağlı olarak sinakalsetin klerensi sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksektir. Eğer bir hasta sigara içmeye başlar ya dasigara içmeyi bırakırsa, sinakalset plazma düzeyi değişebilir ve doz ayarlaması gerekebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinakalset EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT’deki maksimum insan dozunun (180 mg/gün) 0.4 katı olarak verildiğinde tavşanlarda teratojenik değildi. Sıçanlardaki nonteratojenik doz EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT için maksimum dozun 4.4 katı idi.

180 mg/gün olan insan dozunun 4 katına maruz kalan erkek ve dişilerde fertikte üzerine etki olmamıştır (günde 360 mg’lık maksimum klinik dozun uygulandığı küçük hastapopülasyonunda güvenlik aralığı yukarıda verilenin yaklaşık olarak yarısı olacaktır).

Gebe sıçanlarda, en yüksek dozlarda vücut ağırlığı ve besin tüketiminde hafif azalma olmuştur. Şiddetli hipokalsemi oluşturan dozlarda sıçanlarda fötal ağırlığın azaldığıgörülmüştür. Sinakalsetin tavşanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Sinakalset herhangi bir genotoksik ya da karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Hayvan çalışmalarında gözlenen hipokalsemiye bağlı doz sınırlaması nedeniyle toksikolojiçalışmalarındaki güvenlik sınırları küçüktür. Katarakt ve lens opasitesi rodentlerde yapılantekrarlanan doz toksikolojisi ve karsinojenite çalışmalarında gözlenmiştir ama köpekler vemaymunlar ya da katarakt oluşumunun takip edildiği klinik çalışmalarda bu durumgözlenmemiştir. Rodentlerde kataraktın hipokalseminin sonucu olduğu bilinmektedir.

In vitro çalışmalarda, serotonin taşıyıcıları ve Katp kanalları için ICso değerleri aynı deneysel koşullarda kalsiyum algılayan reseptörlerin ECso değerlerinden sırasıyla 7 ve 12 kat dahayüksektir. Klinik önemi bilinmemekle birlikte sinakalsetin bu ikincil hedefler üzerinde etkimepotansiyeli tümüyle dışlanamaz.