5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Anti em etikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3)

Antogonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin < 50mg/nT, karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/nT ve doksorubisin >25 mg/nT içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen ikirandomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron(yarı- ömrü 7.3 saat) , deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.

2 2

Sisplatin < 60mg/m , siklofosfamid >1500 mg/m ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1.gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mgondansetron ile karşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların %67’sine kemoterapiden önceprofılaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetron’un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saatsüresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışmasonuçlan aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlikçalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron iletedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetron’a Karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren

grup ve fazdaki hastaların yüzdesi^a

^a Tedavi etme amaçlı grup

^bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15’den büyüktür.^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 2: Dolasetron’a Karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesi^a

^a Tedavi etme amaçlı grup

^bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15’den büyüktür.^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 3: Ondansetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesi^a

^a Tedavi etme amaçlı grup

^bÇalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15’den büyüktür.^c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc’yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik-dışı çalışmalardapalonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını blokeetme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir.Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg’lık tek dozlarda IV olarakuygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg’lık dozlara kadar diğerEKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalpatışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemlideğişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaşgruplarındaki 72 hastada yapılan klinik çalışmada araştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık (12hasta), 2 yaş ila 11 yaş (31 hasta) ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesindegüvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni kemoterapi uygulamasınınbaşlamasından sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunungörülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) verenhastaların oranıydı. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyasla sırasıyla % 54.1 ve % 37.1 idi.Farmakokinetik bilgiler bölüm 5.2’de sunulmuştur.

Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde:

İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaş gruplarındaki 150 hastada yapılanklinik çalışmada karşılaştırılmıştır: > 28 günlük ila 23 aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorungörülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusma görülmeyen hastaların oranı 1mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrası benzerdi (% 88’ekıyasla % 84)

Periyadrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2’ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. CINVEX enjeksiyonluk çözelti, steril,berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4,5-5,5’dur.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır.Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındakalan alan (EAA - oo) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanserhastalarında 0.3-90 pg/kg doz aralığındadır.

Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı % 42 ± % 34’dü. 3gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüye intravenözuygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetronkonsantrasyonu artışı % 110 ± % 45’ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA₀.oo) 0.75 mg tek doz palonosetronuygulaması ile benzer olduğunu, ancak 0.75 mg tek doz uygulamanın Cmaks’ının daha yüksekolduğunu göstermektedir.

Dağılım:

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9-

7.9 L/kg.dır. Palonosetron’un yaklaşık %62’si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon

Palonosetron, yaklaşık %40’ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50’si palonosetron’un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin %1’den daha azma sahip olan iki primer metabolite dönüştüğü ikilibir yol ile elimine edilir. In vitro metabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve dahaaz olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini gösterilmiştir.Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolizeedicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarakkullanılan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasvon :

10 mikrogram/kg [¹⁴C]-palonosteron’un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık %80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilendozun %40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasındansonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens 53 ± 29ml/dk’dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması plazmadayaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı-ömür ile sonuçlanır. Hastaların %10’u 100 saatten dahafazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda: Yaş, palonosetron’un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet: Cinsiyet palonosetron’un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik Hastalar: Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın görüldüğü pediyatrik hastaların tüm yaş gruplarında [( > 28 günlük ila 23 aylık (11 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (30hasta) ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta) palonosetrona maruz kalma 3 mikrogram/kg ve 10mikrogram/kg’lık doz seviyelerinde genellikle doz ile orantılıdır. Yaş grupları arasında vücutağırlığındaki beklenen artış nedeniyle, klerens ve dağılım hacminde yaş artışı ile birliktebüyük ölçüde yükselme görülür. Ortalama terminal eliminasyon yarı ömür değerleri 21-37 saatarasında değişmektedir ve doz veya yaşla değişiklik göstermemiştir. Cinsiyetin klerens,dağılım hacmi veya yarı-ömür üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Pediyatrik kullanımhakkında bilgi için bölüm 4.2’ye bakınız.

Böbrek yetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür,ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olanhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik verimevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği: Hepatik yetmezlik, sağlıklı denekler ile karşılaştırıldığında palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olankişilerde, palonosetronun yanlanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar ancak bu dozayarlamasını gerektirmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün -de ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarınıbloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda,hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katma neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır vesıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofız,pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerdeböyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancakuygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulama içinkullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.