5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC Kodu: B01AC04

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitinioluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrelaktif metaboliti, adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Yı₂ reseptörüne bağlanmasınıselektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADParacılı aktivasyonu da trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüştrombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafındanindüklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombositaktivasyonunun amplifikasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalardayeterli trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır.Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88 000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT veACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standarttedavilerle birlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arterhastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır.Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmişve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt-gruptayer alan hastaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASAalmıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlıdüzeyde düşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi),klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif riskazalması (RRA) % 8.7 [%95 Güven Aralığı: 0.2-16.4]; p=0.045); bu, 2 yıl boyuncatedavi edilen her 1000 hastada, 10 hastanın daha [Güven Aralığı: 0-20] yeni biriskemik olaydan korunmasına karşılık gelmektedir.

İkincil sonlanım noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (%5.8) ile ASA (%6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA=%23.7; Güven Aralığı:8.9 ile 36.2arasında) alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar)gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistikselanlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRA=%7.3; Güven Aralığı: -5.7 ile 18.7 arasında).Yalnızca yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda,klopidogrel rakamsal olarak daha aşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistikselanlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir (RRA=-%4.0; Güven Aralığı: -22.5 ile11.7 arasında). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt-grup analizi, klopidogrelin 75 yaşüzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, < 75 yaş hastalardakine göre daha azolduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir farkbulunup bulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptomatağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır.Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunmasıya da kardiyak enzimlerinin veya troponin I ya da T düzeylerinin üst sınırın en az ikikatına çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyonhalinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere,ya klopidogrel (300mg’lık yükleme dozunun ardından 75mg/gün dozda) ya da plasebogrubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel +ASA uygulanan 823 hastaya eş zamanlı olarak GBIIb/IIIa reseptör antagonist tedavisiuygulanmıştır. Hastaların % 90’ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrelile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparintedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9.3),plasebo alan grupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedaviedilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95Güven Aralığı %10-28; p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olaraktedavi edildiğinde %17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile %29 vekoroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Yenikardiyovasküler olaylar (primer sonlanım noktası) 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylıkçalışma periyodları için sırasıyla %22 (Güven Aralığı %8.6, 33.4), %32 (GüvenAralığı %12.8, 46.4), %4 (Güven Aralığı %-26.9, 26.7), %6 (Güven Aralığı %-33.5,34.3) ve % 14 (Güven Aralığı %-31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir.Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yararartmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir (Bkz. Bakınız 4.4 Kullanım için ÖzelUyarılar ve Özel Önlemler.).

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif RiskAzalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür. Ko-primersonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı,klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8)oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif riskazalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 -%21, p=0.0005). Bu yararMI olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir[klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (%4.6), plasebo alan grupta ise 363 (%5.8)oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etkigözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örneğin, unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla eldeedilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar,diğer akut ya da uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIaantagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızdır.Klopidogrelin etkililiği, ASA dozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarakgözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMITÇalışmaları] değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3 941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA(150 325 mg’lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitikajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yüklemedozunun ardından 75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır.Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmedenönce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroneranjiyografi öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografigeçirmeyen hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün’e kadar tekrarlayanMI veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7’si kadınolup, yaşı >65 olan hastaların oranı %29.2’dir. Hastaların toplam %99.7’sinefibrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5’ineheparin, %78.7’sine beta blokeler, %54.7’sine ACE inhibitörleri ve %63’üne statinleruygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir(GA: %95: 0.53, 0.76; p<0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsünyeri ve uygulanan fibrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere, öncedenbelirlenmiş bütün alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcınıtakiben 24 saat içinde başvuran 45 852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 günsüreyle veya hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ilekombine olarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22 961) veya plasebo (n=22 891)uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarakortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür.

Hastaların %27.8’i kadın olup, yaşı >65 olan hastaların oranı %58.4’tür (%26 >70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5’tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölümkombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş,cinsiyet, fibrinolitiklerle kombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdırve 24 saat gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyalfibrilasyon hastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler,ACTIVE-W çalışmasına vitamin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin)adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için VKA tedavisininmümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA(N=3 782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5yıl süreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan (sürekli=permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçirenintermitant AF hastaları) ve su risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır:>75 yaş veya 55-74 yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus’u veyadaha önce geçirilmiş belgelenmiş miyokard enfarktüsü veya belgelenmiş koroner arterhastalığı olan hastalar; sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme,geçici istemik atak veya MSS kaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; solventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar; veyabelgelenmiş periferik damar hastalığı bulunan hastalar. Ortalama CHADS₂ skoru2,0’dır (aralık 0-6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (%73), hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama,düşme veya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle VKAtedavisi alamayan hastalar oluşturmaktadır; hastaların %26’sı için ise hekimin kararı,hastanın VKA tedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

Hasta popülasyonunun %41,8’ini kadınlar oluşturmaktadır. Ortalama yaş 71 olup, >75 yaşındaki hastaların oranı %41,6’dır. Antiaritmik ilaç alan hastaların oranı %23,0,beta-bloker kullananların oranı %52,1, ACE inhibitörü kullananların oranı %54,6,statin kullananlarınki ise %25,4’tür.

Primer sonlanım noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortaya çıkısına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı,klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilengrupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif risk azalması %11,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1;p=0,013).

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel +ASA alanhastaların 296’sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408’inde (%10,8) ortayaçıkmıştır (rölatif risk azalması %28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa Sağlık Otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdansonra yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonraortaya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığındaabsorpsiyonu en az %50’dir.

Dağılım

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bubağlanma, in vitro ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/Lkonsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. In vitro e in vivo, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktifkarboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirkülemetabolitlerin %85’ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur.Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso klopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolitoluşur. In vitro, bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığıile olur. In vitro ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüzolarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bumetabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmax değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır.

Eliminasyon

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık %46 oranında feçesle atılır. 75mgoral tek dozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki anametabolitin eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,ex vivo trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipinegöre farklılık gösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 veCYP2C19*3 gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99)ırklarındaki azalmış fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dır. Zayıf metabolize edici birhastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık Kafkasyalılarda %2,Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti içintestler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10’ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biriiçin toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombositcevaplar değerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktifmetabolit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI)bakımından büyük fark gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti kapsamlı metabolize edicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300mg/75mg dozrejiminden sonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlımetabolize edicilerdeki % 39 TAI (24 saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolizeedicilerdeki % 37 TAI (24 saat), %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalamaTAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolit maruziyeti 300 mg/75 mgrejimiyle olandan fazla olmuştur.

Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hastapopülasyonu için uygun doz rejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 335 deneklik 6 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilerekıyasla, aktif metabolit maruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıfmetabolize ediciler için %72 azaldığı, TAI (5 mcM ADP)’nun sırasıyla %5.9 TAI ve%21.4 TAI’lık farklarla azaldığı gösterilmiştir.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bununlabirlikte, klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyideğerlendirmek için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohortçalışmalarının yanı sıra, CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28(n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRITON -TIMI 38’de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte),kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm,miyokard enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir. CURE,CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileridurumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir. Bu analizlerin hiçbirizayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklüktedeğildir.

Karaciğer yetmezliği:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP-indüklenmiş trombosit agregasyonununinhibisyonu salıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindekiuzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ileindüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenendendaha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mgklopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

Özel popülasyonlar

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet:

Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresiuzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riskiolan hastalarda klopidogrele karsı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarınıninsidansı, diğer advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametrelerierkeklerde ve kadınlarda benzer bulunmuştur.

Yaşlılar:

Genç sağlıklı gönüllülerde kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik:

Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonunaait sınırlı veri mevcuttur.

5.3 Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozdaklopidogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etkigözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır(insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindekisıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur.Radyoaktif madde işaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, anabileşenin ya da metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki(hafif toksik etki) ya da dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.