5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikostimülanlar ATC Kodu: N06BA04

Etki mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben Concerta’nın farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik kaydedilmemiştir.

Emilim :

Metilfenidat kolayca emilir. Yetişkinlerde CONCERTA’nın oral yolla uygulanmasını takiben, plazma metilfenidat konsantrasyonları hızla artarak 1 ile 2 saat içerisinde bir başlangıç maksimumuna ulaşılır. Bundan sonra birkaç saat içinde konsantrasyon giderek artmaya devam eder. Doruk plazma konsantrasyonlarına 6 ile 8 saatte ulaşılır. Bu aşamanın ardından plazma metilfenidat düzeyleri yavaş yavaş düşmeye başlar. Günde üç kez alınan çabuk salımlı metilfenidatla ilişkili olarak gözlenen doruk ve çukur konsantrasyonları arasındaki dalgalanmalar, günde bir kez alınan CONCERTA ile en aza indirilir. Günde bir kez kullanılan CONCERTA ile çabuk salımlı metilfenidat formülasyonlarının bağıl biyoyararlanımı karşılaştırılabilirdir.

36 yetişkin hastaya günde bir kez 18 mg CONCERTA veya günde 3 kez 5 mg metilfenidat hidroklorür uygulamasından sonraki ortalama farmakokinetik parametreleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Günde bir kez olmak üzere tek ve çoklu doz uygulamalarını takiben CONCERTA’nın farmakokinetiğinde hiçbir değişikliğin kaydedilmemiş olması anlamlı bir ilaç birikiminin olmadığını göstermektedir. Günde bir kez olmak üzere çoklu doz uygulaması sonucu elde edilen EAA ve t1/2 değerleri CONCERTA’nın tek dozundan sonra elde edilenlerle benzerdir.

Dağılım :

Yetişkinlerde plazma metilfenidat konsantrasyonları oral uygulamayı takiben bi-eksponensiyal olarak azalmaktadır. CONCERTA’nın oral yolla uygulanmasını takiben yetişkinlerde metilfenidatın yarılanma ömrü yaklaşık 3.5 saattir. Metilfenidat ve metabolitlerinin proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %15’tir. Sanal dağılım hacmi yaklaşık 13 L/kg’dır.

Biyotransformasyon :

İnsanlarda metilfenidat esas olarak çok az farmakolojik aktivitesi olan ya da hiç olmayan PPAA de-esterifiye edilerek büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Yetişkinlerde günde bir kez uygulanan CONCERTA’nın metabolizması günde üç kez uygulanan metilfenidatınkine benzerdir. CONCERTA’nın günde bir kez uygulanan tek ve çoklu dozlarının metabolizması benzerdir.

Eliminasyon :

İnsanlara radyoaktif-işaretli metilfenidatın oral dozunun uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık %90’ı idrarda saptanmıştır. İdrardaki ana metabolit, dozun yaklaşık %80’ine karşılık gelen PPA’dır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

CONCERTA’nın günde bir kez, 18, 36 ve 54 mg dozlarda sağlıklı yetişkinlere uygulanmasının ardından, d-metilfenidat için Cmaks ve EAA(0_„) değerleri doz-orantılı iken l-metilfenidat’ın Cmaks ve EAA(0_„) değerleri dozla orantılı olarak artmamıştır. CONCERTA uygulamasından sonra, l-izomerinin plazma konsantrasyonları, d-izomerinin plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 1/40’ıdır.

Sağlıklı yetişkinlerde, 54-144 mg/gün dozda, günde bir kez uygulanan CONCERTA dozlarının tek ve çoklu doz uygulaması doğrusaldır ve toplam metilfenidat ve ana metaboliti olan PPAA için Cmaks ve AUCinf değerleri doza bağımlıdır. Tek doz ve kararlı durum (4.gün) klerens ve yarı-ömür parametreleri benzerdir ve metilfenidatın farmakokinetiğinin zamana bağımlı olmadığını göstermektedir. 54-144 mg/gün dozlarda metabolitin ana ilaca oranı tek doz ve çoklu doz uygulaması sonrasında sabittir.

18-72 mg/gün CONCERTA uygulanan, 13-16 yaş arasındaki DEHB’li adolesanlarda yapılan çoklu doz çalışmasında, d- ve toplam metilfenidatın ortalama Cmaks ve EAAtau değerleri, doz ile orantılı olarak artış göstermiştir.

Besinlerin etkisi :

Yağ açısından zengin bir kahvaltıdan sonra veya aç karnına hastalara CONCERTA verildiğinde ilacın farmakokinetiğinde ya da farmakodinamik özelliklerinde farklılık gözlenmemiştir. Yiyecek varlığında veya yokluğunda doz ayarlanmasına ilişkin bir kanıt yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet :

Sağlıklı yetişkinlerde CONCERTA’nın doza-uyarlanmış ortalama EAA(0_„) değerleri erkeklerde 36,7 ng.saat/ml ve kadınlarda 37,1 ng.saat/ml’dir; iki grup arasında hiçbir fark görülmemiştir.

Irk :

CONCERTA alan yetişkinlerde doza-uyarlanmış EAA(0_„) etnik gruplar arasında tutarlılık göstermiştir; bununla birlikte, çalışmaya katılan hasta gruplarının büyüklükleri, farmakokinetikteki etnik farklılıkları saptamaya yetecek boyutta olmayabilir. Yaş :

6 yaşından küçük çocuklarda CONCERTA’nın farmakokinetiğine ilişkin çalışma

yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği :

CONCERTA’nın böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim mevcut değildir. İnsanlara radyoaktif olarak işaretlenmiş metilfenidat uygulanmasından sonra metilfenidat büyük ölçüde metabolize olmuştur ve radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda PPAA biçiminde atılmıştır. Renal klerens, metilfenidatın klerensinde önemli bir yol olmadığından, böbrek yetmezliğinin CONCERTA’nın farmakokinetiği üzerinde çok küçük bir etki yaratması beklenir. Karaciğer yetmezliği :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde yürütülen bir ömür boyu karsinojenisite çalışmasında, günlük yaklaşık 60 mg/kg/gün dozlarında uygulandığında metilfenidat hidroklorür hepatoselüler adenomların ve sadece erkeklerde hepatoblastomaların artışına neden olmuştur. Bu doz mg/kg bazında insanlar için önerilen dozun oldukça üstündedir. Hepatoblastoma oldukça nadir görülen bir kemirici malign tümör tipidir. Total malign hepatik tümörlerinde bir artış görülmemiştir. Kullanılan fareler hepatik tümörlerin gelişmesine duyarlı türlerdir ve bu sonuçların insanlardaki önemi bilinmemektedir.

Sıçanlarda yapılan benzer bir ömür boyu çalışmada metilfenidat hidroklorürün 45 mg/kg/gün’e kadar dozlarında karsinojenisiteye ilişkin bir kanıt gözlenmemiştir.

Transjenik fare türü p53+/-’deki 24 haftalık bir çalışmada metilfenidat hidroklorürün 74 mg/kg/gün’e kadar dozlarda karsinojenisiteye ilişkin bir kanıt gözlenmemiştir.

Köpeklerde CONCERTA’nın 72 mg/gün’e kadar (8,6 mg/kg/gün’e kadar) ve 144 mg/gün’e kadar (22 mg/kg/gün’e kadar) dozları ile yapılan iki farklı 30 günlük oral dozlama çalışmasında istenmeyen toksikolojik etkilere rastlanmamıştır.

Metilfenidat in vitro Ames ters mutasyon deneyinde veya in vitro fare lenfoma hücresi ileri mutasyon deneyinde mutajenik bulunmamıştır. Çin hamsterlerinin kültüre over hücreleri üzerindeki in vitro bir testte, kardeş kromatit değişimi ve kromozom aberasyonları artmıştır. Metilfenidat in vivo fare kemik iliği mikronükleus analizinde negatif bulunmuştur.

Metilfenidat hidroklorürün mg/kg bazında önerilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 100 katı olan 200 mg/kg/gün dozunda verildiğinde tavşanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik verilere dayanılarak, gönüllülerdeki klinik çalışmalarda ve hastalarda CONCERTA’nın önerilen en yüksek dozu ile gözlenenin yaklaşık 9-12 katı sistemik metilfenidat maruziyeti ile sonuçlanan, 30 mg/kg/gün metilfenidat hidroklorür dozlarına kadar sıçanlarda teratojenik etkiler gözlenmemiştir.

Hekimlerle ilgili diğer tüm güvenlilik verileri ilgili bölümde verilmiştir.