5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03A G01

Sodyum valproat bir antikonvülzandır. Valproatın en olası etki şekli, gamaaminobütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek, GABA’nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sodyum valproat beyaz, valproik asidin karakteristik kokusu ile yüksek nem tutma özelliğinde olan kristal bir tozdur. Sodyum valproat suda çözünür ve 300°C üzerindeki sıcaklıklarda dekompoze olur.

Emilim

Sodyum valproat, gastrointestinal yoldan hemen hemen tam olarak emilmektedir. Tam biyoyararlanımı hemen hemen %100’dür. Doruk plazma seviyelerine uygulamadan sonraki yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Emilen madde miktarı yiyecek almımından etkilenmez. Kararlı plazma düzeylerine, dozaj aralığına bağlı olarak 2-4 gün sonra ulaşılır. Epilepsili hastalardaki etkin plazma terapötik düzeyleri 40-100 mg/L’dir (278-694 mikrom ol/litre).

Plazma seviyeleri bireyde ve bireyler arasında fazla değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Valproat yaklaşık %80 - 95 oranında serum proteinlerine bağlanır. 100 mg/L üzerindeki plazma seviyelerinde, serbest miktar artar. Valproik asit esas olarak kanda dağılır. Serebrospinal sıvıdaki valproik asit konsantrasyonları, plazmadaki serbest valproik asit konsantrasyonlarına benzer. Valproik asit plasentaya geçer ve anne sütüne salgılanır (toplam serum konsantrasyonlarının %1-10’u).

Biyotransformasvon:

Valproat karaciğerde başlıca glukuronidasyonla metabolize olur. Valproat sitokrom P450 enzim sistemini inhibe eder.

Eliminasyon:

Valproat başlıca böbreklerden glukuronat şeklinde atılır. Eliminasyon yanlanma ömrü 10-15 saattir ve çocuklarda belirgin olarak daha kısadır (6-10 saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Proteine bağlanma bölgelerinin azalmasına ve dağılım hacminin artmasına bağlı olarak böbrek bozukluğu olan hastalarda valproat farmakokinetiği değişebilir. Sonuçta serbest ilaç konsantrasyonlan artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Valproat ile yapılan kronik toksisite çalışmalan, sıçanlarda ve köpeklerde testiküler atrofıye ve azalmış spermatogeneze neden olduğunu göstermiştir. Genotoksisite çalışmaları mutajenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir. Karsinojenik potansiyel ile ilgili yapılan çalışmalar erkek sıçanlarda subkutanöz fıbrosarkoma insidansının arttığını göstermiştir. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir. Hayvanlarda valproatın teratojenik olduğu açıkça gösterilmiştir.