5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Obstruktif havayolu hastalıkları için ilaçlar,

Obstruktif havayolu hastalıkları için diğer ilaçlar ATC kodu: R03DX07

Etki mekanizması:

Roflumilast KOAH ile ilişkili sistemik ve pulmoner inflamasyonu hedef almak üzere tasarlanmış non-steroidal, antiinflamatuar bir PDE4 inhibitörüdür. Etki mekanizması, KOAH’ın patogenezi için önemli yapısal ve inflamatuar hücrelerde bulunan majör bir siklik adenozin monofosfat (cAMP) metabolize edici enzim olan PDE4’ün inhibisyonudur. Roflumilast nanomolar aralıkta benzer potensli PDE4A, 4B ve 4D sıralı varyantlarını hedef alır. PDE4C sıralı varyantlarına afinite 5 ila 10 kat daha düşüktür. Bu etki mekanizması ve seçicilik ayrıca roflumilastın majör aktif metaboliti olan roflumilast N-oksit için de geçerlidir.

Farmakodinamik etkiler:

PDE4’ün inhibisyonu deneysel modellerde artmış intraselüler cAMP düzeylerine yol açar ve lökositler, hava yolu ve pulmoner vasküler düz kas hücreleri, endotel ve hava yolu epitel hücreleri ve fibroblastlardaki KOAH’la ilişkili bozuklukları azaltır. İnsan nötrofil, monosit, makrofaj veya lenfositlerinin in vitro uyarılması durumunda roflumilast ve roflumilast N-oksit lökotrien B4, reaktif oksijen türleri, tümör nekroz faktörü a, interferon y ve granzim B gibi enflamatuar aracıların salınmasını baskılar.

Roflumilast KOAH’lı hastalarda balgam nötrofillerini azaltmıştır. Roflumilast ayrıca endotoksin ile uyarılan sağlıklı gönüllülerin hava yollarına nötrofil ve eozinofil akışını da azaltmıştır.

Klinik etkililik:

Birbirinin tekrarı 1 yıllık iki doğrulayıcı çalışmada (M2-124 ve M2-125) ve iki ilave altı aylık

çalışmada (M2-127 ve M2-128) toplamda 4,768 hasta randomize edilmiş ve bunların 2,374’ü

®

DAXAS ile tedavi edilmiştir. Çalışmalar paralel grup, çift kör ve plasebo kontrollü olarak tasarlanmıştır.

Bir yıllık çalışmalara, önceki yılda en az bir belgelenmiş alevlenmesi ve başlangıçta öksürme ve balgam skoru ile belirlendiği üzere semptomları olan şiddetli veya çok şiddetli kronik bronşit ilişkili KOAH [FEV1 (bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim) öngörülenin <% 50’si] öyküsü olan hastalar dahil edilmiştir. Çalışmalarda uzun etkili beta agonistlere (LABA’lar) izin verilmiş olup, bunlar çalışma popülasyonunun yaklaşık % 50’sinde kullanılmıştır. LABA kullanmayan hastalar için kısa etkili antikolineıjiklere (SAMA’lar) izin verilmiştir. Çalışma sırasında inhale kortikosteroid ve teofilin kullanılmasına izin verilmemiştir. Alevlenme öyküsü olmayan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

®

Bir yıllık çalışmalar M2-124 ve M2-125’e ilişkin bir toplu analizde günde bir kez DAXAS 500 mikrogram plaseboya kıyasla akciğer fonksiyonunu ortalama 48 ml (bronkodilatör öncesi FEV1, birincil sonlanım noktası, p<0.0001) ve 55 ml (bronkodilatör sonrası FEV1, p<0.0001) değerinde anlamlı olarak iyileştirmiştir. Akciğer fonksiyonundaki iyileşme bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur. Orta şiddette alevlenme (sistemik glukokortikosteroidlerle müdahale gerektiren) veya şiddetli alevlenme (hastaneye yatırılma ile sonuçlanan ve/veya ölüme yol açan) oranı 1 yıl sonra roflumilast ile 1.142, plasebo ile 1.374 olup ortalama rsk azalması %16.9’a tekabül etmektedir (%95CI: %8.2 ila %24.8) (birincil sonlanım noktası, p=0.0003). Sık alevlenme (önceki yıl boyunca en az 2 alevlenme) öyküsü olan hasta alt grubunda alevlenme oranı roflumilast ile 1.526, plasebo ile 1.941 olup %21.3’lük bağıl azalmaya tekabül etmektedir (%95 CI: %75 ila %33.1) Roflumilast, orta şiddette KOAH hasta alt grubunda alevlenmelerin oranını anlamlı ölçüde azaltmamıştır.

Plasebo ve LABA’ya kıyasla DAXAS® ve LABA ile orta şiddette ve şiddetli alevlenmelerdeki azalma ortalama % 21 (p=0.0011) olarak belirlenmiştir. Alevlenmelerde eşzamanlı LABA kullanmayan hastalarda görülen azalma ortalama % 15 olarak saptanmıştır (p=0.0387). Herhangi bir nedenle ölen hasta sayısı iki tedavi grubu arasında da eşit bulunmuştur (her bir grupta 42 ölüm; her bir grupta % 2.7; toplu analiz).

İki adet 1 yıllık destekleyici çalışmaya (M2-111 ve M2-112) toplamda 2,690 hasta dahil edilip randomize edilmiştir. Teyit edici iki çalışmanın aksine, kronik bronşit ve KOAH alevlenmelerine

ilişkin bir öykü istenmemiştir. İnhale kortikosteroidler roflumilast ile tedavi edilen 809 hastada

®

(%61) kullanılırken, LABA ve teofilin kullanımına izin verilmemiştir. Günde bir kez DAXAS 500 mikrogram, plaseboya kıyasla akciğer fonksiyonunu ortalama 51 ml (bronkodilatör öncesi FEV1, p<0.0001) ve 53 ml (bronkodilatör sonrası FEV1, p<0.0001) değerinde anlamlı olarak iyileştirmiştir. Alevlenmelerin oranı (protokollerde tanımlanmıştır), bireysel çalışmalarda roflumilast ile anlamlı olarak azalmamıştır (bağıl risk azalması: Çalışma M2-111’de %13.5 ve M2-112’de %6.6; p=anlamlı değil). Advers olaylar inhale kortikosteroidlerle eşzamanlı tedaviden bağımsız olmuştur.

İki adet altı aylık destekleyici çalışmaya (M2-127 ve M2-128) başlangıçtan önce en az 12 ay boyunca KOAH öyküsü olan hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışma da geri dönüşümsüz bir hava yolu tıkanmasına ve öngörülenin % 40 ila % 70’i bir FEV1 değerine sahip orta şiddette veya şiddetli hastaları dahil etmiştir. Bir LABA ile (M2-127 çalışmasında salmeterol ve M2-128 çalışmasında tiotropium ile) sürekli tedaviye roflumilast veya plasebo tedavisi ilave edilmiştir. Altı aylık iki çalışmada, bronkodilatör öncesi FEV1 çalışma M2-127’de salmeterol ile eşzamanlı tedavinin bronkodilatör etkisinin ötesinde 49 ml (birincil sonlanım noktası, p<0.0001) ve çalışma M2-128’de tiotropium ile eşzamanlı tedaviye artımlı olarak 80 ml (birincil sonlanım noktası, p<0.0001) ile anlamlı olarak iyileşmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Roflumilast insanlarda farmakodinamik olarak aktif majör metaboliti roflumilast N-oksit oluşumu ile geniş ölçüde metabolize edilir. Hem roflumilast hem de roflumilast N-oksit in vivo PDE4 inhibe edici aktiviteye katkıda bulunduğundan, farmakokinetik değerlendirmeler toplam PDE4 inhibe edici aktiviteyi temel almaktadır (yani, roflumilast ve roflumilast N-okside toplam maruziyet).

Emilim:

Roflumilastın 500 mikrogramlık bir oral dozu takiben mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 80’dir. Roflumilastın maksimum plazma konsantrasyonları tipik olarak açlık durumundaki doz uygulamasından yaklaşık bir saat sonra (0.5 ila 2.0 saat arasında değişir) meydana gelir. N-oksit metabolitinin maksimum konsantrasyonlarına yaklaşık sekiz saat sonra (4 ila 13 saat arasında değişir) ulaşılır. Besin alımı toplam PDE4 inhibe edici aktiviteyi etkilemez, ancak roflumilastın maksimum konsantrasyonuna kadar geçen zamanı (tmaks) bir saat geciktirip, Cmaks’ı yaklaşık % 40 azaltır. Ancak, roflumilast N-oksidin Cmaks ve tmaks’ım etkilenmez.

Dağılım:

Roflumilastın ve N-oksit metabolitinin plazma proteinine bağlanması sırasıyla yaklaşık % 99 ve % 97’dir. 500 mikrogramlık tekli roflumilast dozu için dağılım hacmi yaklaşık 2.9 l/kg’dır. Fizikokimyasal özellikleri nedeniyle roflumilast fare, hamster ve sıçanların yağ dokularını da içeren dokularına ve organlarına kolaylıkla dağılır. Dokulara belirgin penetrasyon ile erken dağılım fazını yağ dokularından büyük olasılıkla ana bileşiğin roflumilast N-okside parçalanması nedeniyle belirgin bir eliminasyon fazı takip etmektedir. Radyolojik olarak işaretlenmiş roflumilastlı sıçanlarda yapılan bu çalışmalar ayrıca kan beyin bariyerinden düşük bir penetrasyon olduğunu göstermektedir. Roflumilast veya metabolitlerinin organlarda veya yağ dokusunda spesifik birikimi veya tutulumuna ilişkin herhangi bir kanıt yoktur.

Biyotransformasyon:

Roflumilast Faz I (sitokrom P450) ve Faz II (konjugasyon) reaksiyonlarla kapsamlı olarak metabolize edilir. N-oksit metaboliti insanların plazmasında gözlenen majör metabolittir. N-oksit metabolitinin ortalama plazma AUC’si roflumilastın plazma AUC’sinden yaklaşık 10 kat daha büyüktür. Bu nedenle N-oksit metabolitinin in vivo toplam PDE4 inhibe edici aktiviteye katkıda bulunan başlıca faktör olduğu düşünülmektedir.

İn vitro çalışmalar ve klinik etkileşim çalışmaları roflumilastın N-oksit metabolitine metabolizmasına CYP1A2 ve 3A4’ün aracılık ettiğini düşündürmektedir. İnsan karaciğer mikrozomlarındaki ilave in vitro bulgulara dayalı olarak roflumilast ve roflumilast N-oksidin terapötik plazma konsantrasyonları CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 veya 4A9/11’i inhibe etmez. Bu nedenle bu P450 enzimleri ile metabolize edilen maddelerle ilgili etkileşimler için düşük bir olasılık söz konusudur. Ayrıca, in vitro çalışmalar roflumilastla CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 veya 3A4/5 indüksiyonu olmadığım ve sadece zayıf bir CYP2B6 indüksiyonu olduğunu göstermiştir.

Eliminasyon:

Roflumilastın kısa süreli intravenöz infüzyonundan sonra plazma klerensi yaklaşık 9.6 l/s’dir. Bir oral dozu takiben, roflumilast ve N-oksit metabolitinin medyan plazma etkililik yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 17 ve 30 saattir. Günde bir kez doz uygulamasını takiben roflumilast ve N-oksit metabolitinin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına roflumilast için yaklaşık 4 gün ve N-oksit için 6 gün sonra ulaşılır. Radyoaktif olarak işaretli roflumilastın intravenöz veya oral uygulamasını takiben radyoaktivitenin yaklaşık % 20’si feçeste ve % 70’i idrarda inaktif metabolit olarak geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmama Durumu:

Roflumilast ve N-oksit metabolitinin farmakokinetiği 0,25 ila 1 miligram doz aralığında doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda, kadınlarda ve beyaz ırka mensup olmayanlarda toplam PDE4 inhibe edici aktivite artmıştır. Toplam PDE4 inhibe edici aktivite sigara içenlerde bir miktar azalmıştır. Bu değişikliklerden hiçbirinin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Bu hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Zenci olma, sigara içmeme, kadın olma gibi birtakım faktörlerin kombinasyonu, maruziyet riskinde artışa ve persistan toleranssızlığa yol açabilir. Bu durumda DAXAS® tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Toplam PDE4 inhibe edici aktivite şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak) olan hastalarda % 9 azalmıştır. Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünotoksik, deriyi duyarlı hale getiren veya fototoksik potansiyele ilişkin herhangi bir kanıt yoktur.

Sıçanlarda erkek fertilitesinde epididimal toksisite ile bağlantılı olarak hafif bir azalma görülmüştür. Diğer kemirgen ve maymunları da içeren kemirgen olmayan diğer türlerde semen parametrelerinde yüksek maruziyete rağmen herhangi bir epididimal toksisite veya değişiklik görülmemiştir.

İki sıçan embriyofetal gelişim çalışmasından birinde maternal toksisite oluşturan bir dozda tamamlanmamış kafa iskeleti ossifikasyonuna ilişkin daha yüksek bir insidans görülmüştür. Fertilite ve embriyofetal gelişimle ilgili üç sıçan çalışmasından birinde implantasyon sonrası kayıplar gözlenmiştir. İmplantasyon sonrası kayıplar tavşanlarda görülmemiştir. Farelerde gestasyon uzaması görülmüştür.

Bu bulguların insanlarda anlamlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Güvenlilik farmakolojisi ve toksikoloji çalışmalarında en ilgili bulgular klinik kullanım için amaçlanandan daha yüksek dozda ve maruziyette meydana gelmiştir. Bu bulgular başlıca gastrointestinal bulgular (yani, kusma, artmış gastrik salgılama, gastrik aşınma, bağırsak enflamasyonu) ve kardiyak bulgulardan (yani, köpeklerde sağ atriyumda fokal hemoraji, hemosiderin depoları ve lenfo-histiyositik hücre infiltrasyonu ve sıçanlarda, kobaylarda ve köpeklerde azalmış kan basıncı ve artmış kalp hızı) oluşmuştur.

Tekrar eden doz toksisitesi ve karsinojenisite çalışmalarında nazal mukozada kemirgene özgü toksisite gözlenmiştir. Bu etki özellikle kemirgen olfaktör mukozasında bu türlerde özel

bağlanma afinitesi ile oluşan bir ADCP N-oksit ara maddesinden kaynaklanıyor görünmektedir.(örneğin: fare, sıçan ve hamster)