5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiprüritikler (Antihistaminikler, Anestezikler ve diğerleri)

ATC Kodu: D04AX

Difenhidramin HCI, monoetanol amin türevi antimuskarinik ve sedatif etkileri olan sedatif antihistamindir. Ürtiker, anjiyoödem, pruritus gibi aleıjik cilt hastalıklarının semptomatik olarak rahatlatılmasında kullanılır. Difenidramin HCI’in güçlü antiprüritik ve antihistaminik etkileri vardır. Topikal olarak %l-2 oranında kullanılır. Topikal kullanımda duyarlılık reaksiyonları gösterebilir.

Lidokain HCI sayesinde anestezik etki gösteren bir preparattır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben difenhidramin bağırsakta iyi absorbe edilir. 50 mg dozu takiben difenhidramin pik serum seviyelerine 2 ile 2.5 saatte ulaşır.

Lidokain topikal uygulamayı takiben mukoz membranlardan emilebilir. Emilim hızı ve miktarı; uygulama bölgesi, süresi, konsantrasyon ve toplam dozaja bağlıdır. Lidokain, aynı zamanda gastrointestinal kanaldan da iyi emilir, ancak bir miktar değişmemiş ilaç karaciğerde biyotransformasyon nedeniyle dolaşımda tespit edilmiştir.

Dağılım:

Difenhidramin MSS’de dahil olmak üzere tüm vücuda dağılır. 50 mg oral dozu takiben difenhidramin dağılma hacmi 3,3 ile 6,8 L/kg’dır ve %78’i plazma proteinlerine bağlanır. Metabolik sonu üzerine çok az veri bulunmaktadır. Diğer antihistainikler gibi ilaç, vücut organlarına geniş bir şekilde dağılır, plesantaya geçer.

Plazma proteinlerine bağlanması, ilaç konsantrasyonu ile ilişkilidir ve bağlı fraksiyon artan ilaç konsantrasyonu ile düşer. 1-4 mikrogram/ mL serbest baz konsantrasyonunda, % 60-80 oranında lidokain proteinlere bağlı bulunur. Bağlanma aynı zamanda alfa-l-asit-glikoprotein plazma konsantrasyonuna bağlıdır. Lidokain, kan-beyin ve plasental bariyerleri büyük ihtimalle pasif difüzyon ile geçer.

Biyotransformasyon:

Difenhidramin karaciğerde önce difenilmetoksiasetik asite metabolize olur ve ardından konjugasyona uğrar. Karaciğerde diğer metabolitlerine de dönüştürülür. Plazma yarı ömrü 2-8 saat kadardır. Lidokain diğer amid türü lokal anestezikler gibi; kandaki kolinesterazlar tarafından parçalanmaz. Sadece karaciğerde hidroliz edilerek parçalanır.

Lidokain, karaciğerden hızla biyotransformasyona uğrar ve metabolitleri ile değişmemiş ilaç böbrekler yolu ile atılır. Yaklaşık % 90T çeşitli metabolitleri şeklinde karaciğerde metabolize olur.

Eliminasvon:

Difenhidraminin az miktarı değişmemiş olarak idrar ile atılır. Verilen dozu değişmemiş ilaç ve metabolitleri halinde 24-48 saat içinde idrar yolu ile atılır.

Lidokainin yaklaşık %10’u böbrekler yoluyla değişmeden atılır. İdrarda rastlanan başlıca metaboliti 4-hidroksi-2,6-dimetilanilinin bir konjugatıdır. Lidokain metabolizmasına ilişkin çalışmalarda, intravenöz bolus lidokain enjeksiyonunu takiben lidokainin eliminasyon yarı ömrü 1.5-2 saat olarak gösterilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasvon:

Farmakokinetik çalışmalarda daha genç yetişkinler ile kıyaslandığında difenhidramin dağılımı ve eliminasyonu üzerine önemli farklılık görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Difenhidramin orta ile şiddetli böbrek yetmezliği hastalarında doz aralığı Glomerular fıltrasyon hızına (GFR) bağlı olarak genişletilmelidir. Böbrek yetmezliği lidokain kinetiğini etkilemez ancak metabolitlerin vücutta birikimini artırabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kronik karaciğer yetmezliği olan hastalarda intravenöz yoldan 0.8 mg/kg difenhidramin uygulamasından sonra yarılanma ömründe uzama görülmüştür. Bununla beraber, ortalama plazma klirensinde ve dağılım hacminde belirgin bir etki görülmemiştir. Lidokain karaciğerden hızlı bir şekilde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyonlarının etkilenmesi durumunda lidokainin kinetiği değişebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite: Difenhidraminin mutajenik potansiyeli yoktur.

Karsinojenite: Difenhidraminin karsinojenik potansiyelini tanımlamak için yeterli bilgi yoktur. Teratojenite: Birçok çalışmaya göre tavşanlarda, sıçanlarda ve farelerde difenhidramin uygulanması istatistiksel olarak teratojenik etkiler yaratmamıştır.

Lidokainin mutajenik ve kanserojenik potansiyelini ve fertilite üzerine etkilerini değerlendirmek için yeterli çalışma yapılmamıştır.

Lidokain HCl’in mutajenik potansiyeli AMES Salmonella/mammalian mikrozom testiyle, insan lenfositindeki yapısal kromozom sapmasının in vitro analiziyle ve in vivo fare mikronukleus analizi ile test edilmiştir. Bu testlerde herhangi bir mutajenik etki belirtisi görülmemiştir. 2,6-ksilidinin ve lidokain metabolitinin mutajenisitesi karma sonuçlu farklı testlerle çalışılmıştır. Sadece metabolik aktivasyon şartlarındaki AMES testinde bileşik zayıf mutajenik bulunmuştur. İlave olarak, aktivasyonlu veya aktivasy onsuz timi din kinaz yerinde indüklenmiş kromozom sapmasında ve solüsyon konsantrasyonunun 1.2 mg/ml olduğu kardeş 7/7 kromatografık değişimlerde, 2,6-ksilidinin mutajenik olduğu gözlenmiştir. In vivo denemelerinde genotoksisite kanıtı bulunmamıştır.