5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları tedavisi için İlaçlar - Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlarATC Kodu: M05BX03

İn vitro, stronsiyum ranelat:

- Hem kemik doku kültüründe kemik yapımını, hem de osteoblast prekürsör replikasyon ve kemik hücre kültüründe kolajen sentezini arttırır.

- Osteoklast farklılaşmasını ve rezorbsiyon aktıvitesini azaltarak kemiğin tekrar rezorbsiyonunu azaltır.

Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır.

Stronsiyum ranelatın aktivitesİ çeşitli klinik olmayan deneylerde İncelenmiştir. Özellikle, sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküler kemik kütlesini, trabeküla sayısını vekalınlığını arttırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden olmaktadır.

Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel olarak kristal yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatit kristalindeki kalsiyumun yerini önemsiz miktardaalır. Stronsiyum ranelat kristal özelliklerini değiştirmez. Faz III çalışmalarında günde 2 gstronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak krest kemiğibiyopsilerinde, kemik kalitesi veya mlneralİzasyonunda azalma etkileri görülmemiştir.

Kalsiyumla karşılaştırıldığında, kemikte stronsiyum dağılımı (bakınız bölüm 5.2) ve stronsiyumun artmış X-ışım emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını absorpsiyometri(DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde artışa yol açmaktadır. Eldekiveri, bu faktörlerin stronsiyum ranelat 2 g/gün ile 3 yıl tedavi sonrasında ölçülen KMYdeğişiminin % 50’sİne karşılık gelmektedir. Bu konu, DİOSS ile tedavi süresince, KMYölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır. Stronsiyum ranelat tedavisininkırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalışmalarında, ölçülen ortalama KMY artışı,lumbar kemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boynunda yıllık yaklaşık %2’dir; çalışmaya göre3 yıllık tadavi sonunda lumbar kemikte %13-15, femur boynunda ise %5-6 artış gözlenmiştir.

Faz III çalışmalarda, plaseboyla karşılaştırıldığında tedavinin üçüncü ayından itibaren 3 yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe Özgü alkalin fosfataz ve tip Iprokolajen’in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsİyonununkiler (serum C-telopeptİd ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır.

Stronsiyum ranelatın farmakolojik etkilerinin yanı sıra, kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) serum konsantrasyonlarında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları ve toplam alkalinfosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiş, ancak bunların klinik sonuçlan görülmemiştir.

Klinik etkinlik:

Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2,5 SD ve daha az belkemiği veya kalça KMY’si olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilen risk

faktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz, sigara kullanımı hikayesi ve ailede orteoporoz hikayesi sayılmaktadır. Osteoporozun kliniksonucu kırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak artmaktadır,

Postmenopozal osteoporozun tedavisi:

Stronsiyum ranelat ile kırığa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, iki Faz III çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düşük lumbarKMY ve yaygın vertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1,649 postmenopozal kadındahil edilmiştir. TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt femoral boyun KMY veyarısından fazlasında yaygın kırık) ve ortalama 77 yaş grubundaki 5,091 postmenopozalkadını içermektedir. SOTI ve TROPOS çalışmaları beraber, 80 yaşının üzerindeki 1,556hastayı içermektedir (çalışmadaki popülasyonun %23,1’i ). Hastalar, günlük tedavilerine ekolarak (2 g/gün stronsiyum ranelat veya plasebo), her iki çalışma boyunca kalsiyum ve I)vitamini katkısı almışlardır.

SOTI çalışmasında, 3 yıllık tedavi sonucunda, stronsiyum ranelat yaygın vertebra kırıklarının göreceli riskini %41 oranında azaltmıştır (Tablo 1). Bu etki birinci yıldan itibaren anlamlıorandadır. Benzer faydalar, temelde birden fazla kırığı olan kadınlarda da gözlenmiştir. Klinikvertebral kırıklarla ilgili olarak (sırt ağrısıyla bağlantılı kırıklar ve/veya vücut yüksekliğindeen az 1 cm kısalma olarak tanımlanmaktadır) göreceli risk %38 oranında azalmıştır.

Stronsiyum ranelat, boyda en az 1 cm kısalma olan hastaların sayısında plaseboya oranla azalma sağlamıştır. Hem QUALIOST özel ölçümünün tüm skorları (fiziksel ve zihinsel), hemde SF-36 genel ölçümünün Genel Sağlık algılama skoru, stronsiyum ranelatın plaseboylakarşılaştırıldığında faydalı olduğunu göstermektedir.

Stronsiyum ranelatın yeni vertebral kırık riskini azaltmadaki etkinliği, temelde frajilite fraktürü olmayan osteoporozlu hastaları içeren TROPOS çalışması ile doğrulanmıştır.

Tablo 1: Vertebral kırıkları olan hastalardaki vakalar ve göreceli risk azalması

SOTI ve TROPOS çalışmalarına katılan 80 yaşın üzerindeki hastaların ortak analizinde, stronsiyum ranelat 3 seneyi aşan tedavi süresince, yeni vertebral kırıkların göreceli oluşmariskini %32 azaltmıştır (vaka oranı plasebo ile %26,5 iken, stronsiyum ranelat İle %19,1).

SOTI ve TROPOS çalışmalarının ortak analizinden lumbar kemik ve/veya femur boynu KMY’leri osteopenik aralıkta olan, yaygın kırığı olmayan ancak ek olarak kırık için en az birrisk faktörü taşıyan hastaların (N=176) çalışma sonrası analizinde, stronsiyum ranelat 3 yılsüresince ilk vertebral kırık riskini %72 azaltmıştır (vertebral kırık vaka oranı plasebo ile%12,0 iken stronsiyum ranelat İle % 3,6).

TROPOS çalışmasından ayrıca, yüksek kınk riski taşıyan ve belirli bir medikal durumu olan [femoral boyun KMY T-değeri <-3 SD (NHANES III kullanılarak üreticinin -2,4’e karşılıkgelen aralıkta) ve yaş > 74] bir hasta alt grubunda (n=1,997, yani TROPOS çalışmapopülasyonunun %40T), çalışma sonrası analizde, 3 yıllık tedavi sonrasında stronsiyumranelatın plasebo grubuyla karşılaştırıldığında kalça kırığı riskini %36 oranında azalttığıgözlemlenmiştir (Tablo 2).

Tablo 2: Kalça kırıklan olan hastalardaki vakalar ve KMY <-2,4 S D (NHANES III) ve yaş >74 olan hastalarda göreceli risk azalması

Erkeklerde osteoporoz tedavisi:

Stronsiyum ranelatın erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıllık, çifit-kör, plasebo kontrollü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72,7; ortalama lumbar KMY T-skoru-2,6; %28 yaygın vertebral kırık) 243 hasta (ITT popülasyonu, 162 hastaya stronsiyum ranelatverilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çalışmanın genel analizleri 1. yılınsonunda yapılmıştır.

Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 IU) takviyesi verilmiştir.

Stronsiyum ranelat tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi kısa bir zamanda plaseboya kıyasla KMY’de istatistiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür.

12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama lumbar omurga KMY’sinde postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kınk karşıtı Faz III çalışmalarında görülen İle benzer,İstatistiksel olarak anlamlı bir artış (%5,32; p<0,001) görülmüştür.

12 ay sonunda femur boynu KMY’si ve toplam kalça KMY’sinde istatistiksel olarak anlamlı artışlar (p<0,001) görülmüştür.

5.2. Farmako kin etik özelliklerGenci özellikler

Stronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliği açısındanen iyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmakokinetİği, sağlıklı gençerkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynı zamanda yaşlıkadınları da içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da uzun dönem etkilerigözlemlenmiştir.

Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emdim, dağılım ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve insanlarda metabolizmasıylailgili bir kanıt görülmemiştir. Emilen ranelik asit değişmeden böbrekler yoluyla elimineolmaktadır.

Emilİm:

2 g stronsiyum ranelat oral alımından sonra, stronsiyumun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir (aralık % 19-27). En yüksek plazma konsantrasyonlarına 2 g’lık tek doz alımından 3-5saat sonra ulaşılmaktadır. Stronsiyum ranelatın kalsiyum veya gıda ile alımı, yemekten 3 saatsonra alınması ile karşılaştırıldığında stronsiyumun biyoyararlanımını yaklaşık %60-70azaltmaktadır. Stronsiyumun göreceli yavaş emilimi sebebiyle, DİOSS alımından hemen önceveya sonra kalsiyum ve gıda alımından kaçınılmalıdır. Oral yoldan alman D vitaminininstronsiyum ranelata maruz kalma üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir.

Dağılım:

Stronsiyumun dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg’dır. Stronsiyumun insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik dokusuna yüksek afinitesi vardır. İliyakkrest kemiği biyopsilerinden ölçülen stronsiyum konsantrasyonlarından, günde 2 g stronsiyumranelat ile 60 aya kadar tedavi edilen hastalarda 3 yıllık tedavi sonrasında kemik stronsiyumkonsantrasyonunun bir platoya ulaşabildiği gözlenmiştir. Hastalarda tedavi haricindestronsiyumun kemikten eliminasyon kinetiğini gösterecek veri bulunmamaktadır.

Bİvotransformasyon:

Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelat sitokrom P450 enzimlerini inhİbe etmemektedir.

Eliminasyon:

Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili yarılanma ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem yoluyla olur.Plazma klerensi yaklaşık 12 mL/dak (CV %22) ve renal klerensi yaklaşık 7 mL/dak’dır (CV%28).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrİk popülasyon:

Popülasyon farmakokinetik verisi, hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumun klerensi arasında bir ilişki göstermemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-70 ml/dak), kreatinin klerensi azaldıkça stronsiyum klerensi de azalmakta (30-70 ml/dak kreatininklerensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışa sebepolmaktadır. Faz III çalışmalarda, hastaların %85⁵inin kreatinin klerensleri 30 ile 70 ml/dakarasında, %6’sı 30 ml/dak’mn altındadır ve ortalama kreatinin klerensi yaklaşık 50ml/dak’dır. Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajayarlamasına gerek yoktur.

İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak’nın altında), farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirli bir zarar olmadığıgörülmektedir.

Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, özellikle de kendinden kırıklar ve gecikmiş mineralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerine yolaçmıştır. Bu etkiler kemik stronsiyum seviyelerinde uzun dönem klinik kemik stronsiyumseviyelerinde olduğundan 2-3 kat fazla bildirilmiştir ve tedavinin kesilmesiyle geridöndürülmektedir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme toksisitesi çalışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalı kaburgalar) rastlanmıştır. Bu etkilertedavinin kesilmesinden 8 hafta sonra geri döndürülebilmektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Stronsiyum ranelatın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucunda stronsiyum ranelatın çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve stronsiyum ranelat çevreye zararlı değildir.