5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri ATC Kodu: B01AC04.

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti,adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Yı₂ reseptörüne bağlanmasını selektif olarakinhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu datrombosit agregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl bağlanma nedeniyle, manız kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonununamplifıkasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfık olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterlitrombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif olarakartarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günde 75 mg doz ilegözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanamasüresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıçdeğerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARJTY, COMMIT ve ACTIVE-Açalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikteuygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalığı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü (< 35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ilekendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrelveya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasında izlenmiştir.Miyokard infarktüslü hastalan kapsayan alt-grupta yer alan hastalann çoğu akut miyokardinfarktüsünü takip eden ilk beş günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırdığında yeni iskemik olay (kombine sonlamın noktalan miyokard infarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansım anlamlı düzeydedüşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) % 8.7 [%95Güven Aralığı: 0.2-16.4]; p = 0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, 10hastanın daha [Güven aralığı: 0-20] yeni bir iskemik olaydan korunmasına karşılıkgelmektedir. İkincil sonlamın noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (% 5.8) ileASA (% 6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard infarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt-grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p = 0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmaküzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA = % 23.7; Güven Aralığı: 8.9 ile 36.2 arasında) alınanhastalarda (özellikle miyokard infarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inmegeçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklıdeğil) (RRA = %7.3; Güven Aralığı : - 5.7 ile 18.7 arasında). Yalnızca yeni geçirilmişmiyokard infarktüsü nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda, klopidogrel rakamsal olarak dahaaşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir(RRA = - %4.0; Güven Aralığı: - 22.5 ile 11.7 arasında). Ayrıca, yaşla yapılan bir alt-grupanalizi, klopidogrelin 75 yaş üzerindeki hastalarda ortaya çıkarttığı yararın, < 75 yaşhastalardakine göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt-grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilmediğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir fark bulunupbulunmadığı açık değildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) ve en son göğüs ağrısı ya da iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasındansonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta katılmıştır. Çalışmaya alınan hastalarda ya yeniiskemiyle uyumlu EKG değişiklikleri bulunması ya da kardiyak enzimlerinin veya troponin Iya da T düzeylerinin üst sınırın en az iki katma çıkmış olması şartları aranmıştır. Hastalar, heriki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve diğer standarttedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunun ardından 75 mg/gündozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur.Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GBIIb/IIIa reseptör antagonisttedavisi uygulanmıştır. Hastaların % 90’ından fazlasına heparinler uygulanmış ve klopidogrelile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisindenanlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlamın noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (%9.3), plasebo alangrupta ise 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel ile tedavi edilen grupta %20oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı %10-28;p=0.00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiğinde %17, stentliveya stentsiz perkütan koroner girişimi ile %29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG)durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primer sonlamınnoktası) 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla %22 (Güven Aralığı%8.6, 33.4) , %32 (Güven Aralığı %12.8, 46.4) , %4 (Güven Aralığı % - 26.9, 26.7), %6(Güven Aralığı % -33.5, 34.3) ve %14 (Güven Aralığı % - 31.6, 44.2) rölatif risk azalması ileönlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yararartmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir. (Bkz. 4.4 Kullanım için Özel Uyanlar ve ÖzelÖnlemler.)

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (Rölatif Risk Azalması: %43.3, Güven Aralığı %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (Rölatif RiskAzalması: %18.2, Güven Aralığı %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür.

Ko-primer sonlamın noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5), plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8) oranındabulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif risk azalmasıolduğunu göstermektedir (%95 Güven aralığı %6 - %21, p=0.0005). Bu yarar Mİ olayinsidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogreltedavisi alan grupta 287 (%4.6), plasebo alan grupta ise 363 (%5.8) oranında], Unstabilangina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar,primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya da uzunsüreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücüilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızdır. Klopidogrelin etkililiği, ASAdozundan (75-325 mg günde tek doz) bağımsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililiği ve güvenliliği, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]değerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard infarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3941 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150-325 rng’hk yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fıbrinolitik ajan vegerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 rng’hk yükleme dozunun ardından75 mg/gün dozunda, n=1752) veya plasebo (n=1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyletakip edilmiştir. Primer sonlamın noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramdainfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografı öncesinde tekrarlayanMI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı geçirmeyen hastalarda, primer sonlamınnoktası ölüm veya 8. gün’e kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmadır. Çalışmayadahil edilen hastaların % 19.7’si kadın olup, yaşı > 65 olan hastaların oranı %29.2’dir.Hastaların toplam %99.7’sine fıbrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan:%31.1), %89.5’ine heparin, %78.7’sine beta blokörler, %54.7’sine ACE inhibitörleri ve%63’üne statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlamın noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında birmutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53, 0.76;p<0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, infarktüsün yeri ve uygulanan fıbrinolitikveya heparinin tipi de dahil olmak üzere, önceden belirlenmiş bütün alt-gruplarda istikrarlıdır.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben 24saat içinde başvuran 45852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya hastanedentaburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak, klopidogrel (75mg/gün dozunda, n=22961) veya plasebo (n=22891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlamınnoktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden infarktüs oluşumu,stok veya ölümdür. Hastaların % 27.8’i kadın olup, yaşı > 65 olan hastaların oranı %58.4’tür(%26 > 70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5’tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden infarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatifriskini ise %9 oranında (p=0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş, cinsiyet, fıbrinolitiklerle kombineveya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken bir dönemdegözlenmiştir.

Atriyal fıbrilasyon:

ACTTVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTTVE-W ve ACTTVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fıbrilasyon hastalan dahiledilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin Kantagonisti (VKA) tedavisi (örneğin warfarin) adayı olan hastalan dahil etmiştir. ACTIVE- Açalışmasına ise, VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyenhastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonisti eriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo + ASA(N=3782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yılsüreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fıbrilasyonu bulunan (sürekli=permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçiren intermitant AFhastaları) ve şu risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır: >75 yaş veya 55-74yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitusu veya daha önce geçirilmişbelgelenmiş miyokard infarktüsü veya belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalar;sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme, geçici istemik atak veya MSSkaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %45olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar; veya belgelenmiş periferik damar hastalığı bulunanhastalar. Ortalama CHADS2 skoru 2,0’dır (aralık 0-6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (%73), hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama, düşmeveya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle VKA tedavisialamayan hastalar oluşturmaktadır; hastaların %26’sı için ise hekimin kararı, hastanın VKAtedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

Hasta popülasyonunun %41,8’ini kadınlar oluşturmaktadır. Ortalama yaş 71 olup, > 75 yaşındaki hastaların oranı %41,6’dır. Antiaritmik ilaç alan hastaların oranı %23,0, beta-blokör kullananların oranı %52,1, ACE inhibitörü kullananların oranı %54,6, statinkullananlarınki ise %25,4’tür.

Primer sonlamın noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortaya çıkışına kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel+ASA ile tedavi edilengrupta 832 (%22,1), plasebo+ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatif riskazalması %11,1’dir; %95 GA: %2,4 - %19,1; p=0,013).

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel + ASA alan hastaların296’sında (%7,8), plasebo+ASA alan hastaların 408’inde (%10,8) ortaya çıkmıştır (rölatif riskazalması %28,4; %95 GA: %16,8 - %38,3; p=0,00001).

Pediyatrik popülasyon:

Avrupa Sağlık Otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulmasızorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonrayaklaşık 2.2-2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar.Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif), in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bu bağlanma, in vitroortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığında (100 mg/1 konsantrasyona kadar) doyurulabilirdeğildir.

Biyotransformasvon:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İn vitro ve in vivo, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif karboksilik asittürevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirküle metabolitlerin %85’ini temsileder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso klopidogrelin metabolizması ileklopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur. İn vitro, bu metabolik yol CYP3A4,CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. İn vitro ortamda izole edilen aktif tiyolmetaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombositagregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin C_max değeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, ¹⁴C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık % 50 oranında idrarla ve yaklaşık % 46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdansonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyonyarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivotrombosit agregasy on miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmışfonksiyonlu gen çitlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dır. Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıdatanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleriiçin yayınlanan sıklıklar yaklaşık KafkasyalIlarda %2, Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14’tür.Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10’ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeğerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolizeedicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki %39 TAI (24saat) , %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki %37 TAI (24 saat) , %60 TAI(5. gün) ile karşılaştırıldığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün)olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolitmaruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve%61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek,300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.Klinik çalışma sonuçlarında, bu hasta popülasyonu için uygun doz rejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 335 deneklik 5 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilere kıyasla, aktif metabolitmaruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıf metabolize ediciler için %72azaldığı, TAI (5 mcM ADP)’nun sırasıyla %5.9 TAI ve %21.9 TAITık farklarla azaldığıgösterilmiştir.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte,klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçlan olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmek içinyapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çahşmalannm yanı sıra, CURE(n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477)ve ACTIVE A (n=601).

TRİTON -TİMİ 38’de ve kohort çahşmalannm üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard infarktüsü veinme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTTVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Karaciğer yetmezliği: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP- indüklenmiş trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanamasüresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidrogelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositagregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmaklabirlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidrogel alan sağlıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Özel popülasyonlar

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasındafark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan hastalardaklopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer advers klinikolaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzerbulunmuştur.

Yaşlılar: Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı ( > 75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYP genotiplemesininklinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait sınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alaninsanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik dozolan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi in vivo ve in vitro çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif maddeişaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya dametabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya dadolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı dışlanamaz.