5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, öpere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilenimmünohistokimyasal yöntemlerle HER-2 (+) veya 3 (+) olan veya FISH/CISHyöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

DOXİTAX TEC doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olanhastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC daha önce kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha öncekikemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

DOXİTAX TEC trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth FactorReceptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitifveya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisindeendikedir.

DOXİTAX TEC ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarınıntedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan,bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOXİTAX TEC, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviyeyanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Över kanseri

DOXİTAX TEC, epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOXİTAX TEC platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir.

Bas-bovun kanseri

DOXİTAX TEC, lokal ileri rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOXİTAX TEC, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu

DOXİTAX TEC, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mideadenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamışhastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXİTAX TEC uygulamasından bir gün öncebaşlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazongibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF(Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör)kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

DOXİTAX TEC üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Öpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olup, 6 kür olarak her 3 haftada birdoksorubisin 50 mg/m² ve siklofosfamid 500 mg/m²’den 1 saat sonra uygulanır(TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:

• AC-DH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; D: DOXİTAX TEC[dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): AC (Siklus I - 4): doksorubisin(A) 60 mg/m², takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m², üç hafta arayla (4 kürolarak ) uygulanır. DH (Siklus 5-8): doksetaksel (D) 100 mg/m² üç haftaarayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki progama göre haftada birtrastuzumab (H) uygulanır:

- Siklus 5 (AC’nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):

1. Gün : trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 100 mg/m²

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8:

1 Gün: dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

• DCH (D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin[TRASTUZUMAB]): DCH (Siklus I - 6): dosetaksel (D) 75 mg/m², dozda vekarboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç haftaarayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H)uygulanır:

- Siklus 1 :

1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)

2. Gün: dosetaksel 75 mg/m² ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6mg/ml/dak. olacak şekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

-Siklus2-6:

l.Gün: dosetaksel 75 mg/m² arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg

6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir.

Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanrr.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyonolarak uygulanan 100 mg/m²’dir. Doksorabisinle (50 mg/m²) kombinasyon halindeuygulandrğmda, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m² olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadrr. Öncü bir çalrşmada başlangrçdosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabr takip eden günde başlanmrştrr. Önceverilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozlarrtrastuzumab infüzyonunun tamamlanmasmr takiben hemen uygulanmrştrr.Trastuzumab dozajr ve uygulamasr için, krsa ürün bilgisine bakmrz.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m² olup, kapesitabin 1250 mg/m² 2 hafta süreyle günde iki kez (yemektensonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalrk dinlenme dönemiizlemektedir. Vücut yüzey alanma göre kapesitabin doz hesaplamasr için,kapesitabin krsa ürün bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanrr. Hiç kemoterapi almamrş hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75mg/m² ve hemen ardmdan 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m² şeklindedir.Önceki platin-bazlr kemoterapinin başarrsrz kalmasmdan sonraki tedavi için,önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m²’dir.

Över kanseri

Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²’dir. Platin grubu ile kombinasyon halindeuygulandrğmda, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m²’dir.

Bas ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ilekombinasyon halinde 75 mg/m²’dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansınınazaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oralflorokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen DOXİTAX TEC dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m²’dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mgprednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m², ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m² sisplatin (her ikisiyalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m² 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatinuygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır.Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır.(Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi DOXİTAX TEC tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. DOXİTAXTEC nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm³ oluncaya kadar verilmemelidir.

DOXİTAX TEC tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm³), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlarıveya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda DOXİTAX TEC dozu 100mg/m²’den 75 mg/m²’ye veya 75 mg/m²’den 60 mg/m²’ye düşürülür. Hastada bureaksiyonlar 60 mg/m² dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavikesilmelidir.

Meme kanseri için adiuvan tedavi

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorabisin ve siklofosfamid (DAC: D: DOXİTAX TEC [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorabisin]; C:siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febrilnötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslardaaldrklarr DOXİTAX TEC dozu 60 mg/m²’ ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m²’ye düşürülmelidir.

Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşrrr HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-DH veya DCH alan hastalarda febril nötropeni episoduveya infeksiyon yaşanmasr durumunda, bu hastalarm sonraki sikluslardaprofilaktik olarak G-CSF almasr gerekir. İkinci bir febril nötropeni veyaenfeksiyon episodu için hastalarm profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi veDOXİTAX TEC dozunun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m²’den 75 mg/m²’ye:(DCH rejiminde) 75 mg /m²’den 60 mg/m²’ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanm nötropeni açrsmdan riski ve güncel tavsiyeler dikkate almarakkullanrlmalrdrr.

Tedavi rejimine bağlr olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-DH rejiminde) 100 mg /m²’den 75 mg/m²’ye; (DCH rejiminde) 75 mg/m²’den60 mg/m²’ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda

Başlangrç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m² doz uygulanan ve önceki tedavi kürü srrasmda nadir trombosit sayrsr <25000hücre/mm³ (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayanhastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonrakisikluslarda dosetaksel dozajr 65 mg/m²’ye düşürülmelidir. Sisplatin dozajayarlamalarr için, ürünün krsa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları içinkapasitabinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

• Bir sonraki DOXİTAX TEC/kapesitabin tedavisi sırasında devam eden birDerece 2 toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1’e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100’üoranında devam ediniz.

• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2toksisitesinin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitesinin ilk kezgeliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1’e gerileyinceye değingeciktiriniz ve sonra DOXİTAX TEC 55 mg/m² ile devam ediniz.

• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4toksisite için, DOXİTAX TEC dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m²’den60 mg/m²’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarınıngörülmesi gelmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m²’den 45 mg/m²’yeazaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75mg/m²’den 60 mg/m²’ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm³ düzeyine vetrombositler > 100.000 hücre/mm³ düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyendosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesihalinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız.

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında,sonradan gelen bütün sikluslarda (öm: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sallamak iğinG-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli

DOXİTAX TEC yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusundayetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır, (bkz. 6.6 Tıbbi üründen artakalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m² dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üstsınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyinormal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilendosetaksel dozu 75 mg/m²’dir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Seram bilirabin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve ASTdeğerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalifosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara dozazaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katındandaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5katından daha fazla olan ve bilirabin değeri normalin üst sınırının 1 katından dahafazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için dozazaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetakselkullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda DOXİTAX TEC ’in nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. DOXİTAX TEC ’in meme kanseri, küçükhücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve IIIaz diferansiye nasofaringeal karsinoma dışındaki baş-boyun kanserinde pediyatrikpopülasyonda kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanıma ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır.

Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75’e düşürülmesi önerilmektedir. (Kapesitabin kullanmatalimatına bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXİTAX TECkontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da

kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmakamacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn gündeiki defa 8 mg) DOXİTAX TEC tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 günboyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostatkanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saatönce uygulanan oral deksametazon 8 mg’dır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüşhastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tümhastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller > 1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadarhastalar DOXİTAX TEC ile tedavi edilmemelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm³, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli veuygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (DCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veyanötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni(febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmekiçin, DCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. DCF alan hastalaryakından izlenmelidir (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyenetkiler)

Doksombisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (DAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropenive/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. DAC ile adjuvantedavi alan meme kanseri hastalannda nötropeni komplikasyonlan (febrilnötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek içinprimer G-GSF profilaksisi düşünülmelidir. DAC alan hastalar yakındanizlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 istenmeyenetkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. DOXİTAX TEC infüzyonunun başlangıcından sonra birkaçdakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenlebronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazırbulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplıreaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerekyoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genelkızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda DOXİTAX TEC infüzyonuna derhalson verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonlarıgörülmüş olan hastalar DOXİTAX TEC ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardındanmeydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavininkesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Sıvı retansiyonu:

Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:

Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunumyetmezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyonpnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalıve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tam konana kadar dosetaksel tedavisininkesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması dummundüzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanınsağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırı’nın 1.5 katından daha yüksek ve beraberindeserum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırı’nın 2.5 katından dahayüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm,ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar,trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi yan etkilerin insidansı artmaktadır. Bunedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilendosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT’leri başlangıçta ve her kür öncesiölçülmelidir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Semm bilimbin düzeyi normaldeğerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5katından daha yüksek olup, beraberinde alkali fosfataz değeri normalin üstsınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu değerlendirilen bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerlerinormalin üst sınırının 1.5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfatazdeğeri normalin üst sınırının 2.5xULN daha fazla olan ve bilimbin değeri normalinüst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Buhastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir, (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardivak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben

kalp yetersizliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde DOXİTAX TEC tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalarıbelirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. üç aydabir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Göz hastalıkları:

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalar derhal tam gözmuayenesi yapılmalıdır.

Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Diğer:

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adiuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılmasıdüşünülmelidir, (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinaltoksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizindeğerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DACrejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinindaha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

T.ö sem i

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar

4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, DAC için 4+ nodülbulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarakbelirlenmemiştir (bkz. 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Yaslı hastalar

Doksombisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-DH ve DCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstüyaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’inin 75 yaş üzerinde olduğukaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda,tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha gençhastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksive periferik ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındakihastalara kıyasla >%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hastave çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi adversolay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki adversolayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda gençhastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit,nötropenik enfeksiyon. DCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Bu tıbbi üründe hacmin %50’si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml’lik flakonda 395 mg (0.5 ml), içerir. Bu miktar 10 ml bira veya 4 ml şaraptaki alkoleeşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.

Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin,terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiğigörülmüştür.

Dolayısıyla DOXİTAX TEC ve bu ilaçlar aynı anda uygulandıklarında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi araştırılmamış olmaklabirlikte, yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol,propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçlarındosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarakdeksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetakseldijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farm akoki n eti ki eri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki verilerdosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ilekombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha öncerapor edilmiş olan verilerden yaklaşık % 50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun

CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlr bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanrldrğmda, dosetaksel toksisitesinde bir artrşla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasmdarol oynayan başlrca izoenzim olan CYP3A4’ün ritonavir ile inhibisyonuylailişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yaprlan farmakokinetik bir çalrşmanmverilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazr makrolidler(klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombineuygulamanm gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranmda azaltrlmasrdüşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potensiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DOXİTAX TEC gebelik srrasmda kullanrldrğr veya bu ilacm almmasr srrasmda hasta gebe kaldrğr takdirde, hastaya fötusun maraz kalabileceği risk potansiyelianlatrlmalrdrr. Üreme çağmdaki kadmlar tedavi srrasmda gebe kalmaktankaçmmalarr ve gebe kalmalarr durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmelerikonusunda uyarrlmalrdrr.

Tedavi srrasmda etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanrlmalrdrr.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi DOXİTAX TEC gebe kadmlara uygulandrğmda fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadmlardakullanrlmamalrdrr.

Laktasyon dönemi

Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama DOXİTAX TEC’in anne sütü ile atrlrp atrlmadrğr bilinmemektedir. DOXİTAX TEC’in süt çocuklarr üzerinde ciddi adversreaksiyon potansiyeli bulunmasr nedeniyle kadmlar, dosetaksel tedavisi boyuncaemzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığıbildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerintedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 ayık süre içinde baba olmamaları ve tedaviöncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri

• Doksombisin vesiklofosfamid ilekombinasyon halinde dosetaksel alan

1276 hasta (TAX 316çalışmasında744hasta ve GEICAM 9085

araştırmasında 532 hasta (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

• Öpereedilebilirmemekanseriolanvetümörlerinde aşırı HER2

ekspresyonu olan, doksombisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-DH) 1068 hasta

• Öpereedilebilirmemekanseriolanvetümörlerinde aşırı HER2

ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (DCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri

• Doksombisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta

• Tek ajan olarak 100 mg/m² dozda dosetaksel alan 1312 hasta

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Tek ajan olarak 75 mg/m² dozda dosetaksel alan 121 hasta

• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta(tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylarsunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); nadir (>1/10.000, <1/1000); çok nadir(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık gmbunda, yan etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddinötropeninin(<500 hücre/mm³) 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma,stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarlakombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların > %10’undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonukolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olayinsidansında (% 31’e karşı % 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’ekarşı % 34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> %5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır, (bkz. kapesitabin ürünözellikleri özeti)

Bildirilen istenmeyen etkiler:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur.En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü,göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağırreaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritemile karakterize olmuştur, (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddettenörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ilekarakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayaksendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan vesıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir.Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortayaçıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara

verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veyahiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

İnfüzyon yeri reaksiyonları genelikle hafiftir ve hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarakortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genelliklealt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ilegenelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir(bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

• Dosetaksel 100 mg/m² tek ajan

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3’ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur.Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların % 73’i 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ m², sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta).Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alanhastalarda premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydanagelmektedir, (medyan kümülatif doz 818.9 mg/m² ve 489.7 mg/ m²). Ancaktedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar dabildirilmiştir.

• Dosetaksel 75 mg/m² tek ajan:

• Dosetaksel 75 mg/m² doksorubisin kombinasyonu

• Dosetaksel 75 mg/m² ve sisplatin kombinasyonu

• Dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab kombinasyonu

Kardiyak hastalıklar

Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların % 2.2’sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız Dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel +trastuzumab kolunda hastaların %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların%55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Çok yaygın:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni % 22’ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakselibirlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m²Tik dozda tekbaşına Dosetaksel’in, endüşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97’sinde,% 76 derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan budurumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin vedosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı % 23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

• Dosetaksel 75 mg/m² ve kapesitabin kombinasyonu

• Dosetaksel 75 mg/m² ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

• Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında Dosetaksel 75 mg/m², doksorabisin ve siklofosfamidkombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında,Dosetaksel 75 mg/m², doksorubisin vesiklofosfamid

kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları

Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10’unda periferik duyusal nöropatinintakip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar

TAX3I6 çalışmasında, DAC grubunda 26 hastada (%3.5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2.3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki gmpta da birhasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonrakonulmuştur. DAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliğinedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

TAX 316 çalışmasında 687 DAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 DAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (% 2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121’inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında, DAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan 19’unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan4’ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öteyandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom

TAX 316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 DAC hastasının 4’ünde ve 736 FAC hastasının l’inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastiksendrom ise,744 DAC hastasının 2’sinde ve 736 FAC hastasının l’indebildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorabisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l’inde (%0,2) akutlösemi görülmüştür. Florourasil, doksorabisin ve siklofosfamid alan hastalardaherhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi birhastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar

Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - DAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febrilnötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan DAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

• Doksorabisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu ( non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

Kardiyak hastalıklar

AC-DH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.52 idi. Bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler) AC-DH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3idi).

• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviyebağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO larıninsidansı > 5; kardiyak olayların insidansı > 1)

Kardiyak hastalıklar

DCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. 5.1Farmakodinamik özellikler) DCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4)3 yıllık kümülatif insidansı %0.4 idi. (AC-D alan karşılaştırma kolunda ise %0.3idi).

• Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m² ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların

%19.3’ünde (siklusların %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSFkullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6ve 12.9’dur (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m² ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

• İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

Pazarlama-sonrası deneyim

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromolguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıkıkla sepsis veya çoklu organ haşan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma(DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıklar

Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasındagörülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama,parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geridönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları,aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarakbildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar

Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalılar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarakbildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrekolarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gasrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrekolarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-bilier hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllüeritem olguları bildirilmiştir.

Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişikliklerperiferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20’sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akutböbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon vepulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekliolarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi birşüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’nebildirmeleri gerekmektedir. (www,titck, gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXİTAX TEC aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayatifonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavininuygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı dozkomplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukozailtihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi uygulanmalıdır. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gmbu: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan bir antineoplastikajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvikederken aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbesttubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel’in mikrotübüllerebağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olaraksitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlananp-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerindeaktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel olarak antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri Adjuvan meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu

Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, Dosetaksel ’in öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS >%80olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasınıdesteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları DAC ile FAC’a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar

(GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler Dosetaksel’in öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvantedavide kullanılmasını desteklemektedir.

• Doksorabisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde Dosetaksel uygulanması veya Dosetaksel iletrastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırıekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmayatoplan 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-D, AC-DHveya DCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-DH), ister antrasiklin temelli olmayan (DCH) HER2-pozitiföpere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçasıolarak Dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksızsağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-D) kıyaslandığında istatistikselolarak anlamı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m²) kombinasyon halinde (AD kolu) doksorubisin (50mg/m²) ile siklofosfamid (600 mg/m²) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır.Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır.

- Medyan progresyon süresi, AD kolunda AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu ( 37.3 hafta, C1 % 95: 33.4-42.1 ). p = 0.0138.Progresyona kadar geçen süre AD kolunda AC koluna göre belirgin olarakuzundu.

Genel yanıt oranı AD kolunda ( % 59.3; C1 %95: 52.8-65.9) AC koluna göre ( %46.5, C1 %95:39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

• Dosetaksel tek ajan olarak

İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik memekanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m², üçhaftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m², üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay,doksorubisin 14 ay, p:0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27hafta, doksorubisin 23 hafta p:0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını(%52’ye karşı %37, p: 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya karşı23 hafta, p:0.007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m², 6 haftada bir ve 6 mg/m², 3 haftadabir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e karşı % 12 p< 0.0001), progresyonakadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı 11 hafta, p= 0.0004) ve genelsağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p:0.01).

• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu

Trastuzumab ile kombinasyon halinde Dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olanhastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikteya da tek başına Dosetaksel (100 mg/m²) almak üzere randomize edilmiştir:hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel+ trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olanhastalarda etkili bulunmuştur.

• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklinide içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi içindosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m² dosetaksel alanhastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. Dahaönce kemoterapi uygulanmamış hastalarda Dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonolarak Dosetaksel (D) 75 mg/m² ve sisplatin (Cis) 75 mg/m² (Tcis) veya her 3haftada bir Dosetaksel (D) 75 mg/m² ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.dakika)veya 1, 8, 15,22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m²ve ardından her 4 haftada bir tekarlanan sikluslann 1. günü uygulanan sisplatin100 mg/m² (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, VCis grubunda(n:404) %24.5 (Risk Oranı: % 7.1 [%95 Cl:.0.7;13.51]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde Dosetaksel’in hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği,randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalıkdosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetaksel’in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak Dosetaksel’i her hafta alanhastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetaksel’in gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalrk içinkemoterapi almamrş hastalarm tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmekamacryla çok merkezli, açrk etiketli, randomize bir çalrşma yürütülmüştür.KPS>70 olan toplam 445 hasta sisplatin (C) (75 mg/m², 1. günde) ve 5-florourasil(F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m²) ya da sisplatin (100 mg/m², 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m²) ile kombinasyon halindeDosetaksel (D) (75 mg/m², 1. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalrm da, mortalite riskinde % 22.7 oranmda bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlr ölçüde daha uzun bulunmuştur (p:0.0201).

Bas ve boyun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastalarm indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açrk-etiketli,randomize bir faz III çalrşmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalrşmadaki primer sonlanrm noktasr olan ilerleme görülmeyen sağkalrm (PFS), PF koluna kryasla, TPF kolunda anlamlr ölçüde daha uzun bulunmuştur,p : 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalrm srrasryla 8.3 ay ve 11.4 aydrr).Genel medyan takip süresi 33.7 aydrr. Medyan genel sağkalrm da PF koluylakarşrlaştrrrldrğmda TPF kolu lehinde anlamlr ölçüde daha uzun bulunmuştur.(Medyan genel sağkalrm (OS) srrasryla 14.5 ay ve 18.6 aydrr). Mortaliteriskindeki azalma %28 dir, p = 0.0128.

TPF ile tedavi edilen hastalarm global sağlrk skora PF ile tedavi edilenlere kryasla anlamr ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalasr kullanrlmrştrr).

• Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamdz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanma noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi,50.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ayolarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30’dur.Sekonder sonlanma noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veyaölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerlemegörülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi,p:0.004).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fmilim:

Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetaksel’in kinetik profili dozabağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleria fazı için 4, p fazı için 36 ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmendosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağdım :

100 mg/m² dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. pg/ml ‘dir. Toplam vücut klerensi vesabit hal durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L’dir.Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel%95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasvon:

C¹⁴ dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester gmbunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır(bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az birkısmı değişmeden metabolize olmuştur).

Fliminasvon:.

C¹⁴ dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester gmbunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardındanhem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulananradyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçesle atılan radyoaktivitenin yaklaşık%80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolithalinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Popülasvon farmakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1.araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiğihastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üstsınırının >1.5 misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5misli), total klerens ortalama % 27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı Doksombisin ile etkileşimi

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksombisin klerensi ve doksombisinolün (doksombisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir.Dosetaksel, doksombisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığındafarm akoki n eti ki eri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinindosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (C_max veEAA) ve dosetakselin ana kapesitabinin metaboliti olan 5’-DFUR’unfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetaksel’in klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonrauygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenenebenzerdir.

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi

Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi

Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, stadart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin

farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikonukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikonukleus testlerinde mutajenik olduğugörülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testindemutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar

dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.