Uyarılar

Doksorubisin sadece sitotoksik tedavi kullanımında deneyimli hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalar, doksorubisin ile tedaviye başlamadan evvel, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerden (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyonlar)iyileşmiş olmalıdır.

Doksorubisinin sistemik klerensi, obez hastalarda (ideal vücut ağırlığının %130’undan fazla) azalmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite, antrasiklin tedavisinin kendini erken (akut) veya geç (gecikmiş) dönem olayları ile gösteren bir riskidir.

Erken Dönem (Akut) Olaylar: Doksorubisinin erken dönem kardiyotoksisitesi, sinüs taşikardisinden ve/veya EKG’de spesifik olmayan ST-T dalga değişiklikleri gibianormalliklerinden oluşmaktadır. Atriyoventriküler ve dal bloklarının yanı sıraprematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardi, bradikardi dahiltaşiaritmiler de bildirilmiştir. Bu etkiler, genellikle gecikmiş kardiyotoksisite gelişimininhabercisi değildir ve genellikle doksorubisin tedavisinin durdurulmasını gerektirmez.

Geç Dönem (Gecikmiş) Olaylar: Gecikmiş kardiyotoksisite, genellikle doksorubisin ile tedavi sürecinde geç dönemde veya tedavinin sonlanmasından sonraki 2 ile 3 ayiçerisinde gelişmektedir, ancak tedavinin tamamlanmasından sonraki birkaç aydanbirkaç yıla kadar bir süre içinde geliştiği bildirilen olaylar da mevcuttur. Gecikmişkardiyomiyopati, sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması ve/veya dispne,pulmoner ödem, bağımlı ödem, kardiyomegali ve hepatomegali, oliguri, assit, plevralefüzyon ve galop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin (KKY) bulgu ve semptomları ileseyreder. Perikardit/miyokardit gibi sub-akut etkiler de bildirilmiştir. Yaşamı tehdit ediciKKY, antrasiklin ile oluşan kardiyomiyopatinin en şiddetli biçimidir ve ilacın dozsınırlayıcı kümülatif toksisitesini göstermektedir.

Kardiyak fonksiyon, hastalarda doksorubisin ile tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir ve şiddetli kardiyak bozukluk riskini asgariye indirmek için tedaviboyunca izlenmelidir. Risk, tedavi süresince LVEF’ i düzenli olarak izleyerekazaltılabilir ve bozulan fonksiyonun ilk belirtisinde doksorubisin tedavisinin derhaldurdurulmasını gerektirir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF’in değerlendirilmesi)tekrarlanan değerlendirmesi için uygun kantitatif yöntem, multi-gated radyonüklidanjiyografiyi (MUGA) veya ekokardiyografıyi (ECHO) kapsar. Özellikle artankardiyotoksisiteye dair risk faktörleri bulunan hastalarda, başlangıçta EKG ve MUGAtaraması veya ECHO ile bir başlangıç kardiyak değerlendirme önerilir. Özellikleantrasiklinin daha yüksek ve kümülatif dozu LVEF’nin MUGA veya ECHO aracılığıylatekrarlı değerlendirilmesi koşuluyla uygulanmalıdır. Takip süresince, değerlendirme içinkullanılan teknik aynı olmalıdır.

300 mg/m² kümülatif dozunda %1 ile %2 arasında olduğu tahmin edilen KKY geliştirme olasılığı, 450-550 mg/m² toplam kümülatif dozuna kadar yavaşça artış gösterir. Bunedenle, KKY geliştirme riski dik bir şekilde artmaktadır ve 550 mg/m² azami kümülatifdozun aşılmaması önerilmektedir.

Kardiyak toksisiteye dair risk faktörleri, aktif veya pasif kardiyovasküler hastalığı, mediastinal/perikardiyal alana uygulanan daha önceki veya eşzamanlı radyoterapiyi,daha önceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenediyonlarla tedavi alınmış olmasını vekardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (örneğin,trastuzumab) eş zamanlı kullanımını içermektedir. Doksorubisin dahil antrasiklinler,hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmediği takdirde diğer kardiyotoksikajanlarla birlikte uygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarılanma ömrüolan diğer kardiyotoksik ajanlarla tedavi durdurulduktan sonra bile antrasiklin alanhastalarda, kardiyotoksisite gelişme riski belirgin olarak artmıştır. Trastuzumabmyarılanma ömrü, yaklaşık 28,5 gündür ve dolaşımda 24 haftaya kadar kalabilir. Bunedenle, hekimlerin mümkünse trastuzumab tedavisini sonlandırdıktan 24 haftasonrasına kadar antrasiklin tedavisinden kaçınması gereklidir. Bu süre bitmeden

antrasiklinlerin kullanılması durumunda, kardiyak fonksiyonun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Yüksek kümülatif dozlar alan hastalarda ve risk faktörleri bulunan hastalarda kardiyak fonksiyon dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Ancak, doksorubisin ile kardiyotoksisite,kardiyak risk faktörleri mevcut olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda daoluşabilir.

Çocuklar ve ergenler doksorubisin uygulamasını takiben gecikmiş kardiyotoksisite gelişmesi bakımından daha yüksek risk altındadırlar. Kadınlardaki risk erkeklerden dahafazla olabilir. Bu etkiyi izlemek için periyodik olarak kardiyak değerlendirmeler ile takipönerilir.

Doksorubisinin ve diğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Hematolojik Toksisite

Doksorubisin miyelosüpresyon oluşturabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) sayımları dahil hematolojik incelemeler, doksorubisin ile tedavinin her siklusundan önceve her siklus sırasında değerlendirilmelidir. Doza bağımlı, geri dönüşlü lökopeni ve/veyagranülositopeni (nötropeni), doksorubisin hematolojik toksisitesinin en belirgin kliniktablosudur ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Lökopeni venötropeni, genel olarak ilaç uygulamasından sonraki 10. ve 14. günler arasında en altdüzeye düşmektedir; olguların çoğunda 21. gün itibariyle beyaz kan hücresi/nötrofılsayımları normale dönmektedir. Trombositopeni ve anemi de oluşabilir. Şiddetlimiyelosupresyonun klinik sonuçları arasında, ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi,septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm bulunur.

İkincil Lösemi

Antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda pre-lösemik fazı içeren veya içermeyen sekonder lösemi, bildirilmiştir. Sekonder lösemi, bu gibi ilaçlar, DNA’da hasar oluşturanantineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında, hastalar daha öncedensitotoksik ilaçlarla ağır bir şekilde tedavi edildiklerinde veya antrasiklinlerin dozlarıyükseltildiğinde daha yaygındır. Bu lösemilerin latans dönemi 1 ile 3 yıl arasındadeğişebilir.

Gastrointestinal

Doksorubisin emetoj eniktir. Genellikle ilacın uygulanmasından sonra erken dönemde mukozit/stomatit görülür ve eğer şiddetli ise birkaç gün içerisinde mukozalülserasyonlara kadar ilerleyebilir. Çoğu hastada bu advers olay tedavinin üçüncühaftasında iyileşir.

Doksorubisin ve sitarabin dahil olmak üzere, polikemoterapi ile üç ardışık gün boyunca tedavi edilen lenfatik olmayan akut lösemi hastalarında, kolon ülserasyonu veyanekrozuna rastlanabilir. Bu olaylar kanama veya enfeksiyonların ortaya çıkmasınedeniyle ölümle sonuçlanabilir.

Karsinogenez. Mutasenez ve Doğurganlığın Bozulması

Doksorubisinin, in vitro ve in vivo testlerde genotoksik ve mutajenik olduğu gösterilmiştir.

Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz oluşabilse de tedavininsonlandırılmasından sonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldiği görülmektedir.

Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlardanormal seviyelere geri döndüğü bildirilmiştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasındanbirkaç yıl sonra gerçekleşebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili doğumkontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

Henatik fonksiyonlar

Doksorubisinin eliminasyonunun ana yolu, hepatobiliyer sistemdir. Doksorubisin ile tedavi öncesinde ve süresince serum toplam bilirubini değerlendirilmelidir. Yükselmişbilirubin değerleri bulunan hastalarda, genel toksisite artabilir, ilacın klerensiyavaşlayabilir. Bu hastalarda daha düşük dozlar önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2.Pozoloji ve Uygulama Şekli). Ağır hepatik bozukluğu bulunan hastalar, doksorubisinkullanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Diğer

Doksorubisin, diğer anti-kanser tedavilerin toksisitesini potensiyalize edebilir. Siklofosfamid ile indüklenen hemorajik sistitin alevlendiği ve 6-merkaptopurinhepatotoksisitesinde artış olduğu bildirilmiştir. Radyasyon ile indüklenen toksisiteler de(miyokardiyum, mukoza, deri ve karaciğer) bildirilmiştir.

Diğer sitotoksik ajanlar gibi, doksorubisin kullanımı ile de çok nadiren tromboflebit ve pulmoner emboli dahil tromboembolik olaylar (bazı durumlarda ölümcül) bildirilmiştir.

Enjeksiyon Bölgesindeki Etkileri

Küçük bir damardan yapılan enjeksiyon sonucu veya aynı venden yapılan tekrarlanan enjeksiyonlar sonucu fleboskleroz meydana gelebilir.

Ekstravazasvon

İntravenöz enjeksiyon esnasında doksorubisinin ekstravazasyonu lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarma (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olur. Doksorubisin’inintravenöz uygulanması esnasında ekstravazasyona ilişkin semptom ve bulgulargörüldüğü takdirde infuzyon derhal durdurulmalıdır.

Tümör-Lizis Sendromu

Doksorubisin, neoplastik hücrelerin ilaçla indüklenen hızlı lizisine (tümör-lizis sendromu) eşlik eden yaygın pürin katabolizmasının bir sonucu olarak hiperürisemiyiindükleyebilir. Kan ürik asit seviyeleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilktedavi sonrasında değerlendirilmelidir. Hidrasyon, idrar alkalinizasyonu vehiperürisemiyi önlemek üzere allopurinol ile profılaksi, tümör lizis sendromununpotansiyel komplikasyonlarını asgariye indirebilir.

Aşılamalar

Doksorubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immünitesi zayıflamış olan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara nedenolabilir. Doksorubisin alan hastalarda canlı bir aşı ile aşılamadan kaçınılmalıdır. Ölüveya inaktive edilmiş aşılar uygulanabilir, ancak bu gibi aşılara verilen yanıt azalabilir.

Diğer Uygulama Şekillerine ilişkin İlave Uyarılar ve Önlemler:

intravezikal yol: Doksorubisinin intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mesane huzursuzluğu,mesane duvarının nekrozu gibi) ve mesane konstriksiyonuna neden olabilir.Kateterizasyondan kaynaklanan problemlere (örn. Masiv intravezikal tümörlerdenkaynaklanan üretral obstrüksiyon) son derece dikkat edilmelidir.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 250 mg laktoz monohidrat içerir ancak uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmez.

Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 5 mg metil paraben içerir. Metil paraben alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) ve olağanüstü olan bronkospazma sebebiyetverebilir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Doksorubisinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri belirtilmemiştir.