5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nazal dekonjestanlar ATC kodu: R01BA52

Akrivastin antikolinerjik etkileri zayıf ve merkezi sinir sistemine geçme potansiyeli düşük olan güçlü, kompetitif bir H1-reseptör antagonistidir. Akrivastin, tamamen ya da kısmen histamin salgılanmasına bağlı olduğu düşünülen durumlarda semptomatik rahatlama sağlar. Psödoefedrinin doğrudan ve dolaylı sempatomimetik aktivitesi vardır ve etkili bir üst solunum yolu dekonjestanıdır. Psödoefedrin, taşikardi ve sistolik kan basıncında yükselme oluşmasında efedrinden daha az etkilidir ve ayrıca merkezi sinir sistemini uyarıcı etkisi de daha azdır. Erişkinlere 8 mg’lık tek doz akrivastin oral uygulanması sonrasında histamine bağlı kabarıklık ve kızarıklık cevabını antagonize etmesi ile tayin edilen etki başlangıcı, kabarıklık için 2 saat, kızarıklık için 90 dakika iken yaklaşık doruk etkisi 30 dakikadır. DUACT alan hastalarda ilacın sistemik uygulamasından sonraki 1 saat içinde alerjik nezle semptomlarının geçtiği görülür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim: Akrivastin ve psödoefedrin gastrointestinal kanaldan absorbe olurlar.

Dağılım:

Bir DUACT kapsül (8 mg akrivastin ve 60 mg psödoefedrin) sağlıklı erişkin gönüllü deneklere uygulanmasından yaklaşık 1,5 saat sonra oluşan akrivastin doruk plazma konsantrasyonu yaklaşık 140 ng/ml’dir. Plazma yarı ömrü yaklaşık 1,5 saattir. Psödoefedrinin doruk plazma konsantrasyonu 210 ng/ml’dir, Tmaks ilaç uygulamasından sonra yaklaşık 2 saattir. Plazma yarı ömrü yaklaşık 5,5 saattir (idrar pH’ı 5,0-7,0 arasında korunduğunda). Psödoefedrinin plazma yarı ömrü idrarın asitleşmesiyle önemli derecede azalır ve alkalinizasyonuyla artar.

Biyotransformasvon:

Psödoefedrin karaciğerde kısmi olarak N-demetilasyon ile aktif metabolit olan norpsödoefedrine metabolize olur.

Eliminasvon:

Sağlıklı gönüllülere 8 mg akrivastin ve 60mg psödoefedrin verildikten sonra akrivastinin plazma yarılanma zamanı yaklaşık 1,5 saat ve psödoefedrininki ise yaklaşık 5,5 sattir (idrar pH’sı5,0-7,0 arasında). Psödoefedrinin plazma yanlanma zamanı idrarın asitleştirilmesi ile belirgin derecede azalırken alkalileştirilmesi ile belirgin derecede artar.

Sağlıklı gönüllülere verilen radyoaktif olarak işaretlenmiş akrivastinin %84’ü 3 günlük süre sonunda, %80’i ise ilk 12 saatte büyük çoğunluğu değişmemiş olarak idrarla atılmıştır. % 13’lük doz ise feçeste bulunmuştur. İnsan plazma ve idrarında akrivastinin metaboliti belirlenmiştir. Metabolit idrarda uygulanan dozun yaklaşık 1/7’si kadar gözlenmiştir.

Akrivastin ve ana metaboliti esas olarak idrarla atılır.

Psödoefedrin ve metabolitinin dozunun % 55 ile % 75’i idrarla değişmeden atılır. İdrarla atılım hızı idrarın asitleşmesi ile değişiklik gösterir. İdrar pH’sı arttığında idrarla atılım hızı yavaşlar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde akrivastin ve psödoefedrinin üç aylık kombinasyon toksisite çalışmalarında ek aditif veya sinerjistik etkiye rastlanmamıştır. Tedavi ile ilişkili etkiler tek başına psödoefedrin için bildirilmiş olanlar ile uyumludur.

•    Karsinogenez, mutagenez

Yapılmış geniş çaplı çalışmaların sonuçlarına göre akrivastin veya psödoefedrin insanlar için mutajenik risk taşımamaktadır.

Akrivastin

Uzun dönem çalışmalarda akrivastinin sıçanlar veya farelerde karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Psödoefedrin

Psödoefedrininn karsinojenik potansiyele sahip olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

•    Toksisite

Bir sıçan üreme kombinasyon çalışmasında, 20:100 mg/kg/gün akrivastimpsödoefedrin dozunda erkek üreme yeteneğine veya 4:20 mg/kg/gün akrivastimpsödoefedrinin (erişkin insanlarda mg/m² temeline göre günlük önerilen psödoefedrin dozunun yaklaşık 6,7 ve 1,3 kat daha fazlası) dişi üreme yeteneğine etkileri görülmemiştir. Fİ jenerasyonunun gelişim ve üreme yetenekleri ve F2 jenerasyonunun gelişim ve sağkalımı da etkilenmemiştir.

Embriyo-fetal gelişim kombinasyon çalışmalarında, sıçanlara 30:150 mg/kg/gün akrivastimpsödoefedrin veya tavşanlara 20:100 mg/kg/gün (erişkin insanlarda mg/m temeline göre günlük önerilen psödoefedrin dozunun yaklaşık 10 ve 13 kat daha fazlası) akrivastimpsödoefedrinin oral olarak verilmesinden sonra anlamlı etkiler gözlenmemiştir. İmplantasyon sayısındaki azalma ve sık görülen iskelet varyasyonlarındaki hafif artışın maternal toksisiteye sekonder olduğu düşünülmüştür. Sıçanlarda peri- ve postnatal çalışmaların kombinasyonunda, sıçan yavrularının sağ kalımında azalma 9:45 mg/kg/gün ve üstünde akrivastimpsödoefedrin dozlarında görülmüştür; bunlar maternal toksisite ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Akrivastinin tek başına 100 mg/kg/gün dozunda etkileri

görülmediği için bu etkiler, özellikle bileşenin psödoefedrin kısmına bağlı olarak

değerlendirilmiştir. 3:15 mg/kg/gün akrivastimpsödoefedrin (erişkin insanlarda mg/m temeline göre günlük önerilen psödoefedrin dozuna eşit) kombinasyonunda etki görülmemiştir.