5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Opioid analjezikler; fenilpiperidin türevleri ATC kodu: N02A B03

Etki mekanizması:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

DUROGESIC 72 saatlik uygulama döneminde sürekli sistemik fentanil salınmasını sağlar.
Fentanil oldukça sabit hızda salınır. Matrix flaster ile deri arasındaki konsantrasyon farkı, ilaç salımını sağlar. İlk DUROGESIC uygulamasından sonra, serum fentanil konsantrasyonları kademeli olarak yükselir, genellikle 12 ila 24 saat arasında serum konsantrasyonları platoya erişir ve 72. saate kadar oldukça sabit kalır. Oluşan serum fentanil konsantrasyonları DUROGESIC’in yüzey ölçümü ile orantılıdır. İkinci 72 saatlik uygulamanın sonunda, bir kararlı durum serum konsantrasyonuna ulaşılır ve aynı boyuttaki flasterlerin tekrar uygulanmasıyla bu kararlı serum konsantrasyonları sürdürülür.

Bir farmakokinetik model, yeni bir flasterin önerilen 72 saatlik uygulanması yerine, 24 saat sonra uygulanması durumunda serum fentanil konsantrasyonlarının %14 artabileceğini (%0- 26 arası) ileri sürmüştür.

Dağılım:

Fentanilin plazma proteinine yaklaşık %84 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Fentanil yüksek klerensli bir üründür ve primer olarak karaciğerde, CYP3A4 ile hızla ve büyük oranda metabolize edilir. Ana metabolit olan norfentanil inaktiftir. Deri, transdermal olarak uygulanan fentanili metabolize eder görünmemektedir. Bu durum, bir insan keratinosit hücre analizinde ve sistemden salınan dozun %92’ sinin sistemik dolaşımda ortaya çıkan değişmemiş fentanili oluşturduğu klinik çalışmalarda tespit edilmiştir.

Eliminasyon:

DUROGESIC 24 saatlik bir uygulamayı takiben çıkarıldıktan sonra, serum fentanil konsantrasyonları hemen hemen 17 saatte (13-22 arası) yaklaşık %50’ye düşerek, kademeli olarak azalır. 72 saatlik uygulamayı takiben ortalama yarı ömür 20-27 saat arasında değişir.

Ciltten sürekli fentanil emilimi, yarılanma ömrü yaklaşık 7 saat (3-12 saat arası) olan iv infüzyon uygulamasına göre ilacın serumdan daha yavaş elimine edilmesini sağlar.

IV fentanil uygulamasından sonraki 72 saati içinde, fetanil dozunun yaklaşık %75’i idrarla atılır, bunun çoğu metabolit ve %10’undan azı ise değişmemiş ilaç şeklindedir. Dozun yaklaşık %9’ u ise özellikle metabolit şeklinde feçes yolu ile atılır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaşlılar:

Fentanil ile yapılan intravenöz çalışmalardan elde edilen veriler, yaşlı hastaların azalmış klerense, uzamış bir yarı ömre sahip olabileceklerini ve ürüne genç hastalardan daha duyarlı olabileceklerini düşündürmektedir. DUROGESIC ile yürütülen bir çalışmada, sağlıklı yaşlı gönüllüler sağlıklı genç gönüllülerden anlamlı olarak farklılık göstermeyen fentanil farmakokinetiğine sahip bulunurken, doruk serum konsantrasyonlarının daha düşük olduğu ve ortalama yarı ömür değerlerinin yaklaşık 34 saate uzamış olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalar fentanilin toksisite belirtilerine karşı dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde DUROGESIC dozu azaltılmalıdır (bkz; Bölüm 4.4).

Çocuklar:

DUROGESIC 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışılmamıştır. Daha büyük çocuklarda yürütülen çalışmalarda, vücut ağırlığına göre ayarlama yapıldığında pediyatrik hastalardaki klerensin yetişkinlerden yaklaşık %20 daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu bulgular pediyatrik hastalar için dozlam önerilerini belirlemede kullanılmıştır. DUROGESIC yalnızca opioidlere tolerans gelişmiş 2 yaş ve üzeri çocuklara uygulanmalıdır (bkz; Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hepatik sirozlu hastalarla yürütülen bir çalışmada, tek 50 mcg/saatlik DUROGESIC uygulamasının farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Her ne kadar bu hastalarda tmax ve t1/2 değişmemiş olsa da, ortalama plazma Cmax ve EAA değerleri sırasıyla yaklaşık %35 ve %73 artmıştır. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar fentanilin toksisite belirtilerine karşı dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde DUROGESIC dozu azaltılmalıdır (bkz; Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

In vitro fentanil, diğer opioid analjezikler gibi bir memeli hücre kültürü araştırmasında sadece sitotoksik konsantrasyonda ve metabolik aktivasyon eşliğinde mutajenik etkiler göstermiştir.
In vivo olarak kemirgenlerde yapılan çalışmalarda ve bakteriyel deneylerde fentanil mutajenite göstermemiştir. Sıçanlarda yürütülen iki yıllık bir karsinoj eni site çalışmasında, fentanil erkeklerde günde 33 mcg/kg’a ve dişilerde günde 100 mcg/kg’a kadar olan subkütan dozlarda, artmış bir tümör insidansı ile ilişkilendirilmemiştir (EAA0-24saat karşılaştırmasına dayalı olarak 100 mcg/saat flaster aracılığı ile elde edilen insan günlük maruziyetinin 0.16 ve 0.39 katı).

Dişi sıçanlarda yapılan bazı testlerde fertilite azalması ve embriyo mortalitesi gösterilmiştir.
Bu etkiler, maternal toksisiteye bağımlı olup doğrudan ilacın gelişmekte olan embriyo üzerine etkilerinden kaynaklanmamaktadır. Teratojenik etkiye dair bulgular yoktur.