5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kas gevşeticiler, periferik olarak etki gösteren ajanlar ATC kodu: M03AX01

Clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksi asetilkolin salıverilmesine karşı proksimal bölgede presinaptik etkiyle nöromüsküler kavşakta periferik kolinerjik transmisyonu bloke eder. Toksin, transmitter verilmesinde aracı olan Ca+2 ile tetiklenen olayları antagonize ederek sinir ucunda etki gösterir. Postganglionik kolinerjik transmisyonu ya da postganglionik sempatik transmisyonu etkilemez.

Toksinin etkisi presinaptik sinir membranına hızlı bir şekilde bağlandığı yerde başlar. İkinci basamak, toksinin paralizi başlangıcına neden olmadan presinaptik membranı geçtiği internalizasyon basamağıdır. Son olarak, toksin Ca+2 aracılı asetilkolin salınımım inhibe eder; böylece son plak potansiyelini azaltır ve paraliziye neden olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Botulinum toksini ile farmakokinetik çalışmalar, yüksek potensi, az dozları içermesi, bileşiğin büyük moleküler ağırlığı, yeterli yüksek spesifik aktivite oluşturmak için toksinin işaretlenme

125

güçlüğü nedeniyle hayvanlarda pek çok probleme neden olmuştur. I işaretli toksin kullanılarak yapılan çalışmalar reseptör bağlanmasının spesifik ve doyurulabilir olduğunu,

toksin reseptörlerinin yüksek dansitesinin yüksek potens sağlamada önemli faktör olduğunu göstermiştir. Maymunlardaki doz ve zaman yanıtları düşük dozların 2-3 günlük gecikmeyle enjeksiyondan 5-6 gün sonra pik etkisini yaptığını göstermiştir. Kas paralizisi ve oküler değişiklikler ile ölçülen etki süresi 2 hafta ile 8 ay arasında değişir. Bu örnek aym zamanda insanlarda da görülür ve nöromüsküler kavşaktaki değişikliklere, internalizasyona, bağlanma prosesine atfedilebilir.

Emilim:

Botulinum toksini tip A’nın önerilen dozlarda intramüsküler enjeksiyonunu takiben periferik kanda ölçülebilir düzeylerde bulunması beklenmez.

Dağılım:

Her tedavide uygulanan nörotoksinin önerilen miktarları, başka bir nöromüsküler disfonksiyonu bulunmayan hastalarda sistemik ya da klinik etkilere neden olmaz.

Biyotransformasyon:

Klinik çalışmalar Dysport uygulama yerinden uzaktaki kaslarda klinik elektromiyografik parametrelerde değişiklikler olduğunu göstermiştir. Bu toksinin kan dolaşımıyla yayılması, retro- veya orto- derecede aksonal iletime uğraması, üçüncü, merkezi ya da teşhis edilemeyen bölgelerde toksinin etkilerine bağlanabilir.

Eliminasyon:

Intramüsküler olarak uygulanan toksinin sistemik dolaşıma katılarak eliminasyonu ufak düzeylerdedir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hamile sıçanlara ve tavşanlara sırasıyla 6.6 ünite/kg (79 ünite/kg total kümülatif doz) ve 3.0 ünite/kg (42 ünite/kg kümülatif doz) dozlarında günlük intramüsküler enjeksiyon ile clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksi verilen üreme toksisite çalışmaları,embriyo/fetal toksisite göstermemiştir. Maternal toksik dozlarda implantasyon kayıpları her iki türde de yüksek dozlarda gözlenmiştir. Clostridium botulinum tip A toksin- hemaglutinin kompleksinin sıçan ve tavşanlarda teratojenik olmadığı gösterilmiştir, sıçanlarda F1 jenerasyonu üzerinde pre ve post natal çalışmalarda etkiler gözlenmemiştir. Erkek ve dişi sıçanların fertilitesi, dişilerde haftalık 20 ünite/kg artan implantasyon kaybı ve erkeklerde haftalık 29.4 ünite/kg dozlarında kas paralizine sekonder azalan çiftleşmeden dolayı azalmıştır.

12 ünite/hayvan’a kadar sıçanlarda uygulanan kronik toksisite çalışmasında, sistemik toksisite belirtileri yoktu. Kronik toksisite klinik dışı çalışmalardaki etkiler clostridium botulinum tip A toksin-hemaglutinin kompleksi etki mekanizmasıyla ilişkili enjekte edilen kaslar üzerindeki değişikliklerle sınırlıdır. Tavşanların gözüne clostridium botulinum tip A hemaglutinin kompleksi uygulanmasını takiben oküler irritasyon yoktu.