5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alfa-Adrenoreseptör Antagonisti ATC kodu: C02CA06

Urapidil, periferik damar direncini azaltarak sistolik ve diastolik kan basıncında azalma sağlar.

Kalp atım hızı büyük ölçüde sabit kalır.

Kalp debisi değişmez; artan ardyük nedeniyle azalmış olan kalp debisi artabilir.

Urapidil etkisini merkezi ve periferik olmak üzere iki farklı şekilde ortaya koymaktadır: Periferik olarak, urapidil esasen postsinaptik alfa-1-reseptörlerini bloke ederek katekolaminlerin damar büzücü etkilerini önler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

i.v. enjeksiyon sonrasında 25 mg urapidil’in plazma yoğunluk/zaman eğrisinin (baştaki dağılım fazı, terminal eliminasyon fazı) bifazik olduğu saptanmıştır.

Emilim:

EBRANTİL i.v. enjeksiyon yoluyla uygulandığı için bu bölüm geçerli değildir.

Dağılım:

Dağılım fazının yarı ömrü yaklaşık 35 dakikadır. Dağılım hacmi ise 0.8 l/kg’dır (0.6-1.2 l/kg).

UrapidiTin plazma proteinlerine in vitro bağlanma oranı %80’dir. UrapidiTin plazma protein bağlanma oranının düşük oluşu, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla etkileşime girmeyişini açıklamaktadır.

Urapidil, kan-beyin bariyerini aşar, plasentaya geçer.

Biyotransformasvon:

Urapidil ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olur. Esas metabolitin, fenil halkasının 4-pozisyonundan hidroksillenmiş olan hidroksi urapidil olduğu bildirilmiştir. Belirgin antihipertansif aktivitesi bulunmamaktadır. o-Dimetil türevi metaboliti ise urapidil ile aynı biyolojik aktiviteye sahiptir fakat çok düşük miktarlarda meydana gelir.

Eliminasyon:

Alınan dozun %15 kadarı farmakolojik açıdan aktif urapidildir. Bunun % 50- 70 kadarı urapidil ve metabolitleri şeklinde böbrekler yoluyla atılır. Geri kalanı, non-hipotansif p-hidroksi urapidil başta olmak üzere metabolitler halinde feçes ile atılır.

İ.V. bolus uygulama sonrası serum eliminasyon yarı ömrü 2.7 saattir (1.8- 3.9 saat).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

UrapidiTin farmakokinetiği doğrusal ve dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda urapidil dağılım hacmi ve atılımı azalmış ve atılım yarı-ömrü uzamıştır.

Karaciğer yetmezliği

İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda urapidil dağılım hacmi ve atılımı azalmış ve atılım yarı-ömrü uzamıştır.

Geriyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Urapidil hidroklorürün akut toksisitesi fareler ve sıçanlarda çalışılmıştır. LD50 değerleri (urapidil bazı olarak) oral uygulamadan sonra 508 ile 750 mg/kg arasında ve intravenöz uygulamadan sonra 140 ile 260 mg/kg vücut ağırlığı arasında bulunmuştur. Baskın toksik semptomlar sedasyon, ptoz, azalmış hareketlilik, koruyucu reflekslerde kayıp, hipotermi, dispne, siyanoz, titreme ve ölümün takip ettiği konvülziyonları içermiştir.

Kronik toksisite / Subkronik toksisite

Kronik toksisite sıçanlarda, 250 mg/kg vücut ağırlığı/güne varan dozlarda 6 ve 12 ay boyunca yemle oral uygulamadan sonra ve 125 mg/kg vücut ağırlığı/güne varan dozlarda 3 ve 12 ay boyunca gavaj ile oral uygulamadan sonra araştırılmıştır. Şunlar gözlenmiştir: sedasyon, ptoz, azalmış kilo alımı, östrus döngünün uzaması ve azalmış uterus ağırlığı.

Kronik toksisite köpeklerde 6 ve 12 ay boyunca 64 mg/kg vücut ağırlığına varan dozlarla çalışılmıştır. 30 mg/kg vücut ağırlığı/gün ve üzerindeki dozlar sedasyon, aşırı salya üretimi ve titremeye neden olmuştur. Köpeklerde klinik veya histopatolojik değişiklikler gözlenmemiştir.

Mutaien potansiyel ve tumor üretme potansiyeli

Urapidil bakteriler (Ames testi, konakçı aracılı analiz), insan lenfositleri ile yapılan testlerde ve farelerde kemik iliği metastaz testinde mutajenik özellikler göstermemiştir. Sıçan hepatositlerinde yapılan DNA onarımı testi negatif bulunmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda 18 ve 24 aya varan karsinoj eni site çalışmaları insanlarla ilgisi olan tümörojenik bir potansiyelle ilgili herhangi bir bilgiyi aydınlatmamıştır. Sıçanlar ve farelerde yapılan özel çalışmalar urapidilin prolaktin düzeyini artırdığını ve sıçanlarda artmış prolaktinin meme dokusunda büyümeyi uyardığını göstermiştir. Bu etki mekanizması ile ilgili mevcut bilgilere dayalı olarak, bu etkinin terapötik dozlarla uygulanmanın ardından insanlarda meydana gelmesi beklenmemekte olup, klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlar, fareler ve tavşanlarda üreme çalışmaları teratojenik etkiye ilişkin bir kanıtı göstermemiştir.

Üreme çalışmaları ve ayrıca kronik toksisite çalışmalarında dişi sıçanlarda östrus döngüsü uzaması gözlenmiştir. Bu etkinin, kronik çalışmada gözlenen azalmış uterus ağırlığı ile birlikte sıçanlarda urapidil ile tedaviden sonra prolaktinde meydana gelen

artıştan kaynaklandığına inanılmaktadır. Dişi sıçanların fertilitesi bozulmamıştır. Türler arası dikkate değer farklılıklar nedeniyle, bu bulguların insanlarla ilgisine dair bir kanıt söz konusu değildir. Uzun süreli klinik çalışmalarda dişi hipofız bez sistemi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.