5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler, potent (grup III)

ATC Kodu: D07AC14

Topikal uygulamayı takiben, ECTOPİX’in iltihabi ve alerjik deri reaksiyonlarının yanısıra hiperproliferasyon ile seyir eden süreçleri de baskılayarak, objektif semptomları (eritem, ödem, sulanma) ve sübjektif şikayetleri (kaşıntı, yanma, ağrı) geriletir.

Diğer tüm glokokortikoidlerde olduğu gibi metilprednisolon aseponatın etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Metil prednisolon aseponatın intraselüler glukokortikoid reseptörlerine bağlandığı ve özellikle bunun ciltte metabolize olması sonucu oluşan ana metabolit 6a-metilprednisolon-17-propionat için de geçerli olduğu bilinmektedir.

DNA’nın bazı bölgelerine bağlanan steroid reseptör kompleksi, bir seri biyolojik etki oluşumunu tetikler.

Steroid reseptör kompleksinin DNA’nın bazı bölgelerine bağlanması makrokortin sentezinin indüklenmesi ile sonuçlanır. Makrokortin araşidonik asidin serbestlenmesini ve böylece prostaglandin ve lökotrienler gibi enflamasyon medyatörlerinin oluşumunu inhibe eder.

Glukokortikoidlerin immünosüpresif etkisi, şimdiye kadar tam olarak anlaşılmamış olan sitokin sentezi inhibisyonu ve antimitotik etki ile açıklanabilir.

Vazodilatasyon yapan prostaglandinlerin sentezinin inhibisyonu ve adrenalinin vazokonstriktif etkisinin potansiyalize edilmesi, glukokortikoidlerin vazokonstriktif etki göstermesi ile sonuçlanır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Metilprednisolon aseponat tüm formülasyonlardan cilde geçebilir.

Topikal kortikoidin perkutan absorbsiyon oranı ve derecesi; bileşiğin kimyasal yapısı, ilacın bileşimi, ilaç içerisinde bileşiğin konsantrasyonu, maruz kalma koşullan (tedavi bölgesi, maruz kalma süresi, açık veya oklüzif) ve deri durumu (deri hastalığının türü ve şidderi, anatomik bölge vs.) gibi faktörlere bağlıdır.

Dağılım: Stratum korneum ve canlı derideki konsantrasyon, dıştan içe doğru azalmaktadır.

Biyotransformasvon: Metilprednisolon aseponat, epidermis ve dermişte, ana metaboliti olan ve kortikoid reseptörüne ana ilaçtan daha sıkı bağlanan, 6a-metilprednisolon-17-propionat’a hidroliz edilir. Bu hidroliz derideki biyoaktivasyona işaret eder.

Sistemik dolaşıma ulaştıktan sonra metilprednisolon aseponatın ana metaboliti 6a-metilprednisolon-17-propionat hızla glukuronik aside bağlanır ve sonuçta inaktive olur.

Eliminasyon: Metilprednisolon aseponatın metabolitleri (ana metabolit: 6a-metilprednisolon-17-propionat-21-glukuronid) 16 saatlik bir yarılanma ömrü ile başlıca böbrek yoluyla elimine edilmektedir. İntravenöz uygulamayı takiben 7 gün içinde idrar ve dışkı yoluyla tamamlanmaktadır. Vücutta herhangi bir etken madde ya da metabolit birikimi oluşmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Metilprednisolon aseponatın <5mL %0.1’lik ECTOPİX’in perkütan emilimi gönüllülere yapılan tek bir uygulamada ve psöriyazis kapit hastalarına 4 hafta boyunca günlük tek doz uygulama sonrasında incelenmiştir.

Her iki çalışmada da sistemik ilaç etkisi gözlenmemiştir, %0.1’lik ECTOPİX’in saçlı deride perkütan emilimi; kantitasyon limitine dayanarak, % 10’dan daha düşüktür, buna karşılık gelen kotikoid yüklenmesi de 4-7 mikrogram/kg/gün’den azdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik tolerans çalışmalarında, tekrarlanan dozlarda subkutan ve dermal metilprednisolon aseponat uygulaması, tipik bir glukokortikoid etki profili göstermiştir. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, ECTOPİX’in terapötik kullanımını takiben, tipik glukokortikoid yan etkileri dışında başka bir etki, geniş alanlara uygulama ve/veya oklüzif tedavi gibi uç koşullarda dahi beklenmez.

ECTOPİX ile gerçekleştirilen embriyotoksisite çalışmaları, diğer glukokortikoidler için tipik olan sonuçlan vermiştir; örn, uygun test sistemi embriyoletal ve/veya teratojenik etkileri göstermiştir. Bu bulgular, ECTOPİX’in gebelikte reçetelenirken özen gösterilmesi gerekliliğini ortaya çıkarmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalann sonuçları, “4.6 Gebelik ve laktasyon" bölümünde özetlenmiştir.

Gerek bakteri ve memeli hücrelerinin gen mutasyonu taramasına ilişkin in vitro çalışamalar, gerekse kromozom ve gen mutasyonu taramasına ilişkin in-vitro ve in-vivo çalışmalar, metilprednisolon aseponatın herhangi bir genotoksik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Metilprednisolon aseponat kullanılarak spesifik tümör oluşumu çalışması yürütülmemiştir. Yapı, farmakolojik etki mekanizması ile ilgili bilgiler ve uzun süre uygulama ile sistemik tolerans çalışmalarından elde edilen sonuçlar, tümör oluşum riskinde bir artış olabileceğine dair bir bulgu vermemektedir. Dermal ECTOPİX’in uygulaması ile sistemik etkili immünosupresif etkiye ulaşılmadığından, tümör oluşumuna bir etki beklenmemektedir.

Metilprednisolon aseponatın deri ve mukoza üzerindeki lokal tolerans çalışmalarında, glukokortikoidlerin bilinen topikal yan etkilerinden başka bir bulgu kaydedilmemiştir.

Metilprednisolon aseponat, yapılan çalışmalarda, kobayların derisinde duyarlılığı artırıcı potansiyel göstermemiştir.