Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aprepitant (125 mg/80 mg) CYP3A4’ün bir substratı, orta düzeyde (doza bağlı) inhibitörü ve indükleyicisidir. Aprepitant CYP2C9’un da bir indükleyicisidir. EMEND tedavisi sırasında CYP3A4 inhibe edilir. Tedaviden sonra EMEND CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonda geçici, hafif düzeyde bir indüksiyona neden olmaktadır. EMEND’in, digoksin ile etkileşiminin olmadığının gösterildiği bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında olduğu gibi, P-glikoprotein taşıyıcısının substratı olan ilaçlarla EMEND’in etkileşimi yoktur.

Aprepitant’ın diğer ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

CYP3A4 inhibisyonu

CYP3A4’ün orta düzeyde bir inhibitörü (125 mg/80 mg) olarak aprepitant, CYP3A4 yoluyla metabolize olan ilaçlarla birlikte uygulandığında onların plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir (Bkz. Bölüm 4.3). EMEND ile yapılan 3 günlük tedavi sırasında, oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının toplam maruziyeti, yaklaşık 3 kata kadar artış gösterebilir. Aprepitant’ın, intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının plazma konsantrasyonları üzerindeki etkisinin daha düşük olması beklenmektedir. EMEND pimozid, terfenadin, astemizol ya da sisapridle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Aprepitant’la CYP3A4 inhibisyonu bu etkin maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir ve potansiyel olarak ciddi ya da hayatı tehdit eden reaksiyonlara yol açabilir. EMEND siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi, ağırlıklı olarak CYP3A4 yoluyla metabolize olan ve dar bir terapötik aralığa sahip oral yoldan uygulanan eşzamanlı etkin maddeler alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kortikosteroidler:

Deksametazon: EMEND 125 mg/80 mg rejimi ile birlikte uygulandığında, olağan oral deksametazon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma ile ilgili çalışmalarda, etkin madde etkileşimleri göz önüne alınarak bir deksametazon dozu seçilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2). EMEND’in 1. günde 20 mg olarak oral yoldan eşzamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 125 mg’lık bir rejim içinde uygulandığında ve 2.gün ile 5.gün arasında 8 mg olarak oral yoldan eşzamanlı uygulanan deksametazon ile birlikte 80 mg/gün olarak uygulandığında, bir CYP3A4 substratı olan deksametazon EAA değerini 1. ve 5. günde 2.2 kat artırmıştır.

Metilprednizolon: EMEND 125 mg/80 mg rejimle eşzamanlı uygulandığında, intravenöz yoldan uygulanan olağan metilprednizolon dozu yaklaşık %25 azaltılmalı ve olağan oral metilprednizolon dozu yaklaşık %50 azaltılmalıdır. Metilprednizolon 1. günde 125 mg olarak intravenöz yoldan ve 2. ve 3 günde 40 mg olarak oral yoldan eşzamanlı olarak uygulandığında, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün’lük bir rejim olarak uygulanan EMEND, bir CYP3A4 substratı olan metilprednizolonun EAA değerini 1.günde 1.3 kat ve 3.günde 2.5 kat arttırmıştır.

Metilprednizolonla sürekli tedavi sırasında, aprepitant’ın CYP3A4 üzerindeki indükleme etkisi nedeniyle EMEND ile doz uygulamasının başlatılmasını takiben 2 hafta içinde daha geç zaman noktalarında metilprednizolonun EAA değeri azalabilir. Bu etkinin oral yoldan uygulanan metilprednizolon için daha belirgin olması beklenebilir.

Kemoterapötik ajanlar:

Farmakokinetik çalışmalarda, 1.günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün’lük bir rejim olarak verilen EMEND, 1.günde intravenöz yoldan uygulanan dosetakselin ya da 1. ve 8. günlerde intravenöz yoldan uygulanan vinorelbinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

EMEND’in oral yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, intravenöz yoldan uygulanan CYP3A4 substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisinden daha yüksek olması nedeniyle, ağırlıklı olarak ya da kısmen CYP3A4 yoluyla metabolize edilen, oral yoldan uygulanan kemoterapötik ajanlarla (örn., etoposid, vinorelbin) bir etkileşim olasılık dışı bırakılamaz. Bu tip ajanları oral yoldan alan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir ve ilave takip uygun olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

İmmünosüpresanlar:

3 günlük CINV rejimi sırasında, CYP3A4 ile metabolize edilen immünosüpresanların maruziyetinde (örn., siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) orta düzeyde geçici bir artış ve bunu takiben hafif bir düşme beklenmektedir. 3 günlük rejimin kısa süresi ve maruziyetteki zamana bağlı sınırlı değişiklikler göz önüne alındığında, EMEND ile 3 günlük eşzamanlı uygulama sırasında immünosüpresanların dozunda bir azaltma önerilmemektedir.

Midazolam: CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, EMEND’in (125 mg/80 mg) bu ajanlarla eşzamanlı uygulanması sırasında göz önüne alınmalıdır.

EMEND, 1.günde 125 mg ve 2. gün ile 5.gün arasında 80 mg/gün EMEND rejiminin 1. ve 5. gününde tekli oral doz 2 mg midazolam ile eşzamanlı uygulandığında, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan midazolamın EAA’sını 1. günde 2.3 kat ve 5. günde 3.3 kat arttırmıştır.

Midazolamın intravenöz yoldan uygulandığı bir başka çalışmada, EMEND 1.günde 125 mg ve 2.ve 3. günde 80 mg/gün olarak verilmiştir; ayrıca 3 günlük EMEND rejimi uygulanmadan önce ve 4., 8. ve 15. günlerde 2 mg midazolam intravenöz yoldan uygulanmıştır. EMEND midazolam EAA değerini 4. günde %25 arttırmış ve 8. günde %19 ve 15. günde %4 azaltmıştır. Bu etkilerin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İntravenöz ve oral midazolam uygulamasının yapıldığı üçüncü bir çalışmada, 1. günde 32 mg ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon ve 2.-4. günlerde 8 mg deksametazon ile birlikte 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günlerde 80 mg/gün EMEND verilmiştir. Bu kombinasyon (yani, EMEND, ondansetron ve deksametazon) oral midazolamın EAA değerini 6. günde %16, 8. günde %9, 15. günde %7 ve 22. günde %17 düşürmüştür. Bu etkilerin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İntravenöz midazolam ve EMEND uygulamasının yapıldığı başka bir çalışma daha tamamlanmıştır. 125 mg tekli doz oral EMEND uygulamasından 1 saat sonra 2 mg intravenöz midazolam verilmiştir. Midazolamın plazma EAA değeri 1.5 kat artmıştır. Bu etkinin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmüştür.

İndüksiyon

CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun zayıf bir indükleyicisi olarak aprepitant, bu yollarla elimine edilen substratların plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu etki, yalnızca EMEND ile yapılan tedavi sonlandıktan sonra görünür hale gelebilir. CYP2C9 ve CYP3A4 substratları için indüksiyon geçicidir ve maksimum etkiye 3 günlük EMEND tedavisi sonlandıktan 3-5 gün sonra ulaşılır. Etki birkaç gün boyunca sürdürülür ve bundan sonra yavaşça azalır; EMEND tedavisi bittikten iki hafta sonra klinik açıdan önemsiz hale gelir. 7 gün boyunca verilen 80 mg oral aprepitant ile glukuronidasyonda da hafif bir indüksiyon görülmüştür. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veri bulunmamaktadır. Bu dönem sırasında varfarin, asenokumarol, tolbutamid, fenitoin ya da CYP2C9 yoluyla metabolize olduğu bilinen diğer etkin maddeler uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Varfarin: Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda EMEND tedavisi sırasında ve kemoterapi ile indüklenen mide bulantısı ve kusma için uygulanan her 3 günlük EMEND kürünü takiben 2 hafta boyunca protrombin zamanı (INR) yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Kronik varfarin tedavisiyle stabilize olan sağlıklı kişilere, 1. günde tek doz 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg/gün EMEND uygulandığında EMEND, R(+) veya S(-) varfarinin 3. günde belirlenen plazma EAA değeri üzerinde bir etki yapmamıştır; bununla birlikte, EMEND ile doz uygulamasından 5 gün sonra S(-) varfarin (bir CYP2C9 substratı) çukur konsantrasyonunda %34’lük azalmayla birlikte INR’de %14’lük azalma meydana gelmiştir.

Tolbutamid: EMEND, 1. günde 125 mg ve 2. ve 3. günde 80 mg verildiğinde, 3 günlük EMEND rejiminden önce ve 4., 8. ve 15. günlerde tek doz 500 mg tolbutamid (bir CYP2C9 substratı) oral olarak uygulandığında, tolbutamidin EAA değeri 4. günde %23, 8. günde %28 ve 15. günde %15 azalmıştır.

Oral Kontraseptifler: EMEND uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. EMEND tedavisi sırasında ve EMEND’in son dozunu takiben 2 ay boyunca alternatif ya da yardımcı doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Yapılan klinik bir çalışmada etinil östradiol ve noretindron içeren bir oral kontraseptifin tekli dozları 1-21. günler arasında EMEND’in aşağıdaki tedavi rejimleri ile birlikte verilmiştir: 8. günde 125 mg ve 9. ve 10. günlerde 80 mg/gün ile birlikte 8. günde 32 mg intravenöz yoldan ondansetron ve 8. günde 12 mg ve 9, 10 ve 11. günlerde 8 mg/gün olarak verilen oral deksametazon. Bu çalışmadaki 9-21. günler arasında etinil östradiol çukur konsantrasyonlarında %64’e kadar azalma ve noretindron çukur konsantrasyonlarında %60 kadar azalma olmuştur.

5-HT3 antagonistleri: Klinik etkileşim çalışmalarında, aprepitant’ın ondansetron, granisetron ya da hidrodolasetron (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli etkileri olmamıştır.

Diğer ajanların aprepitant’ın farmakokinetiği üzerine etkileri

Aprepitant CYP3A4’ün bir substratıdır; bu nedenle EMEND’in CYP3A4 aktivitesini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması, aprepitant’ın artmış plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Sonuç olarak, EMEND güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn., ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromisin, nefazodon, klaritromisin ve proteaz inhibitörleri) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn., diltiazem) aprepitant’ın plazma konsantrasyonlarında 2 kat artışa yol açtığından, eş zamanlı uygulamaya dikkatle yaklaşılmalıdır.

Aprepitant CYP3A4’ün bir substratıdır; bu nedenle EMEND’in CYP3A4 aktivitesini güçlü indükleyen ilaçlarla (örn., rifampin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) birlikte uygulanması, aprepitant’ın plazma konsantrasyonunda düşmeye ve EMEND’in etkinliğinde azalmayla sonuçlanabilir. EMEND’in St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Ketokonazol: Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol 400 mg/gün dozunda 14 günlük

tedavi rejiminin 5. gününde bir kez 125 mg’lık EMEND dozu uygulandığında, aprepitant’ın

EAA değeri yaklaşık 5 kat artmıştır ve aprepitant’ın ortalama terminal yarı-ömrü yaklaşık 3 kat yükselmiştir. EMEND’in güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasına dikkatli yaklaşılmalıdır.