5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

EMEND (aprepitant), insanda P maddesi nörokinin 1 (NK1) reseptörlerinin seçici, yüksek afiniteli antagonistidir. Aprepitant’ın kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın mevcut tedavilerinde hedef olan serotonin (5-HT3), dopamin ve kortikosteroid reseptörlerine afinitesi yoktur veya çok azdır.

Hayvan modellerinde aprepitant’ın sisplatin gibi sitotoksik kemoterapi ajanlarıyla yaşanan kusmayı merkezi etkiler aracılığıyla inhibe ettiği gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Aprepitant doğrusal olmayan farmakokinetik özellik göstermektedir. Dozun artırılması ile hem klerens hem de mutlak biyoyararlanım azalır.

Emilim

EMEND’in 1. gün, günde bir kez 125 mg’lık oral doz uygulamasını, 2. ve 3. günlerde günde bir kez 80 mg olarak oral uygulamasını takiben, EAA0-24saat 1. ve 3. günlerde sırasıyla yaklaşık 19.6 mikrogram^sa/ml ve 21.2 mcg^sa/ml olmuştur. 1.6 mikrogram/ml ve 1.4 mikrogram/ml Cmaks değerlerine sırasıyla 1. ve 3. günlerde yaklaşık 4 saatte (Tmaks) ulaşılmıştır. Aprepitant’ın ortalama oral biyoyararlanımı yaklaşık %60-65’dir. Standart bir kahvaltıyla kapsülün oral yoldan uygulanması, aprepitant’ın biyoyararlanımı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmaz.

Aprepitant’ın farmakokinetiği klinik doz aralığında lineer değildir. Sağlıklı genç erişkinlerde EAA0-TO’daki artış tokken uygulanan 80 mg ve 125 mg’lik tekli dozlarda dozla orantılı artıştan %26 daha fazlaydı.

Dağılım

Aprepitant ortalama %97 oranında plazma proteinlerine bağlanır. İnsanlarda, geometrik

ortalama dağılım hacmi kararlı durumda (Vdss) yaklaşık 66 L’dir.

İnsanlardaki PET çalışmaları aprepitant’ın kan-beyin engelini geçtiğini göstermektedir.

Biy otransformasy on

Aprepitant geniş ölçüde metabolizmaya uğrar. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı in vitro çalışmalar, aprepitant’ın başlıca CYP3A4 ile, daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ile metabolizmaya uğradığını ve CYP2D6, CYP2C9 veya CYP2E1 ile metabolizmaya uğramadığını göstermiştir.

Sağlıklı genç erişkinlerde, oral 300 mg tek doz [14C]-aprepitant’ın uygulanmasının ardından 72 saat sonra, aprepitant plazmada yaklaşık %24 oranında radyoaktiviteden sorumluydu, bu da plazmada metabolitlerinin büyük ölçüde varolduğunu göstermiştir. İnsan plazmasında aprepitant’ın sadece zayıf olarak aktif olan 12 metaboliti saptanmıştır.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilere [14C]-aprepitant ön ilacının (fosaprepitant) tekli intravenöz 100 mg dozunun uygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57’si idrarda ve %45’i feçeste saptandı. Radyoizotopla işaretli kapsül formülasyonuyla çalışma yapılmamıştır. Oral uygulamadan sonraki sonuçlar farklı olabilir.

Metabolitleri idrarla ve safra yoluyla feçesle atılır. Değişmemiş ilaç böbrekler yoluyla atılmaz. Aprepitant’ın plazma klerensi yaklaşık 60-72 ml/dak arasındadır. Terminal yarılanma ömrü yaklaşık 9-13 saat arasında değişir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Aprepitant doğrusal olmayan farmakokinetik özellik göstermektedir. Dozun artırılması ile hem klerens hem de mutlak biyoyararlanım düşer.

Hastalardaki karakteristik özellikler: Böbrek yetmezliği:

EMEND’in tekli 240 mg dozu şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara (KrKl<30 ml/dak) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara uygulanmıştır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitant’ın EAA0-TO değeri (bağlanmamış ve proteine bağlı) sağlıklı kişilere göre %21 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır. Hemodiyalize giren SEBH’lı hastalarda total aprepitant’ın EAA0-TO değeri %42 azalırken, Cmaks %32 azalmıştır.

Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitant’ın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA’sı böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Dozajdan 4-48 saat sonra yapılan hemodiyalizin aprepitant’ın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış; dozun %0.2’sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

EMEND hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh skoru 5-6) 1.günde EMEND’in 125 mg tekli dozunun ve 2. ve 3.günlerde günde 80 mg dozunun uygulanmasından sonra, aprepitant’ın EAA0-24saat değeri aynı rejimin verildiği sağlıklı kişilere göre 1.günde %11 daha düşük ve 3.günde %36 daha düşüktü. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9), aprepitant’ın EAA0-24saat değeri aynı rejimin verildiği sağlıklı kişilere göre 1.günde %10 daha yüksek ve 3.günde %18 daha yüksekti. EAA0-24saat değerindeki bu farklar klinik açıdan anlamlı kabul edilmez; dolayısıyla, hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda EMEND dozunda ayarlama gerekmez.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh skoru >9) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.4.).

Geriyatrik popülasyon(> 65 yaş):

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmayı inceleyen, kontrollü 2 klinik çalışmada EMEND ile tedavi edilen toplam hasta sayısının (N=544) %31’i 65 yaş ve üzeri ve %5’i 75 yaş ve üzeri hastalardı. Cerrahi operasyon sonrası bulantı ve kusmayı inceleyen kontrollü klinik çalışmalarda EMEND ile tedavi edilen toplam hasta sayısının (N=1120) %7’si 65 yaş ve üzeri ve %2’si 75 yaş ve üzeri hastalardı. Bu yaşlı bireyler ile daha genç bireyler arasında güvenlilik veya etkililik bakımından herhangi bir genel fark yoktu. Bazı yaşlı kişilerde daha fazla duyarlılık dışlanamaz.

Cinsiyet

EMEND’in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, erkekler ve kadınlar arasında EAA0-24saat değerleri bakımından herhangi bir fark gözlenmemiştir. Aprepitant’ın Cmaks’ı erkeklere göre kadınlarda %16 daha yüksektir. Aprepitant’ın yarılanma ömrü kadınlarda erkeklere göre %25 daha düşüktür ve Tmaks’a yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir.

Irk

EMEND’in tekli 125 mg dozunun oral yolla uygulanmasından sonra, EAA0-24saat değerleri beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla yaklaşık %25 ve %29 daha yüksektir. Aprepitant’ın Cmaks’ı beyazlara ve siyahlara göre İspanyol kökenli kişilerde sırasıyla %22 ve %31 daha yüksektir. Bu farkların klinik yönden anlamlı olmadığı kabul edilir. EAA0-24saat veya Cmaks bakımından beyazlar ve siyahlar arasında herhangi bir fark yoktur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenite potansiyeli ve üreme toksisitesiyle ilgili rutin çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Ancak kemirgenlerdeki sistemik maruz kalımın 125 mg/80 mg dozunda insanlardaki terapötik maruz kalımla benzer ve hatta ondan daha düşük olduğu bildirilmiştir. Özellikle de, insanlardaki maruz kalım düzeylerinde yapılan üreme çalışmalarında herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemesine rağmen, hayvanlardaki maruz kalımlar insanlarda uygun risk değerlendirmesi yapmak için yeterli değildir.